• Cardiopatías congénitas.
• Valvulopatías.
• By-Pass coronario.
• Transplante cardíaco.
• Protamina en cirugía cardíaca.
• Ventilación unipulmonar.

6. Conclusiones.

7) Bibliografía.

Hace casi 20 años se demostró que la relajación del endotelio vascular inducida por la Acetilcolina, estaba mediada por un factor humoral que más tarde fue conocido como factor relajante derivado del endotelio (EDRF).

A continuación (hace poco más de una década), fue identificado y relacionado al Oxido Nítrico (ON), con el EDRF, y a partir de este momento comienza su insesante estudio.

Desde su descubrimiento se han descrito múltiples funciones del Oxido Nítrico.

Participa en procesos fisiológicos como dilatación a nivel vascular, agregación plaquetaria, regulación del sistema inmunológico, modulación de la regulación de la musculatura lisa intestinal y neurotransmisión a nivel del Sistema Nervioso Central y Periférico.

Está también vinculado a procesos patológicos como: la hipertensión arterial esencial, la cardiopatía isquémica, el rechazo de órganos transplantados, la lesión postreperfusión y el shock séptico.

Es decir que juega un rol en importantes procesos fisiológicos y fisiopatológicos, y sus aplicaciones en Anestesiología y unidades de cuidados intensivos son también variadas, debido a su capacidad vasodilatadora pulmonar.

El ON, es un mediador químico endógeno cuyo efecto predominante es la vasodilatación.

Monóxido de Nitrógeno

Monóxido de mononitrógeno

En la naturaleza se encuentra a razón de aproximadamente 10 partes por billón (ppb).

La molécula de ON está compuesta por un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno.

Carece de carga, lo cual le permite difundir libremente a través de las membranas celulares.

Se mezcla en balones con Nitrógeno con la finalidad de prevenir la formación de Dióxido de Nitrógeno (NO2), ( para evitar la toxicidad respiratoria de este último, como veremos más adelante).

Esta mezcla con Nitrógeno se presenta a altas concentraciones, entre 200 y 1000 partes por millón (ppm). (2)

Es el factor endógeno relajante del endotelio más importante, provocando dilatación del musculo liso vascular en respuesta a la estimulación celular endotelial.

Es sintetizado en las células endoteliales por la enzima óxido nítrico sintetasa, que utilizando como sustratos el NADPH ( fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina), y el oxígeno, convierte la L-arginina en ON y citrulina.

Existen evidencias de que es sintetizado también, en endocardio, miocardio y músculo papilar. (3)

La enzima óxido nítrico sintetasa (ONS), presenta 3 isoformas: (3)

• Las formas "constitutivas", incluyendo la forma endotelial ( eNOS, NOSIII ), la cual media las respuestas vasodilatadoras endotelio-dependientes, y la forma neuronal. Son Calcio-Calmodulina dependientes, y están presentes en el endotelio, plaquetas, miocardio, tejido nervioso y músculo esquelético. Sintetizan ON en pequeñas cantidades en respuesta a la estimulación del receptor.
• La forma "inducible", es Ca-independiente.

Una vez que se sintetiza en el endotelio, se distribuye al tejido adyacente al músculo liso y se une a la Guanilato ciclasa, activando a la enzima para producir Guanosin-Mono-Fosfato cíclico (GMPc). Este último es un mensajero intracelular que produce relajación del músculo liso a través de varias acciones, pero particularmente a través de una protein-kinasa GMPc-dependiente o inhibición de la fosfodiesterasa la cual usualmente inactiva al GMPc o al Adenosín-Mono-Fosfato cíclico (AMPc). Estos procesos ocasionan una disminución de la concentración de Calcio libre intracelular y de la sensibilidad de la cadena liviana de miosina por el Calcio. (4)

El ON endógeno es liberado también en respuesta a la hipoxia, de manera que la baja tensión de O2 en la microcirculación contribuye a la regulación local de la vasoconstricción y vasodilatación. (5)

• Efectos respiratorios y cardiovasculares: El ON juega un rol importante en la vasculatura pulmonar, estando implicado en la regulación del tono de los vasos pulmonares. Existe una liberación basal de ON asociada con la producción de GMPc. (6)

En estados de hipertensión pulmonar (HTP), donde la liberación endógena de ON está disminuída, la administración de ON por vía inhalatoria alcanza exclusivamente alvéolos ventilados, ejerciendo su capacidad vasodilatadora únicamente en territorios vasculares pulmonares donde es factible el intercambio gaseoso.

 Debido a ésto, se produce un aumento de la fracción de gasto cardíaco que pasa por áreas ventiladas, lo cual explica que no aumente el shunt pulmonar, como sucede con otros vasodilatadores que actúan por vía sistémica como el Nitroprusiato, la Nitroglicerina, los Calcio-antagonístas y la Prostaglandina E1 (PgE1) intravenosa.

Esta vasodilatación pulmonar selectiva y reversible de territorios ventilados, explica también la capacidad del ON para disminuir el shunt pulmonar y mejorar la oxigenación en pacientes con lesiones pulmonares agudas como en el Sindrome de Distrés Respiratorio del Adulto (SDRA). (2, 7, 8, 9 )

El descenso del shunt pulmonar será tanto mayor cuanto más elevado sea el mismo antes de la administración del ON inhalado. (8)

La mejoría en el shunt pulmonar y en la oxigenación ocurre con dosis menores que las necesarias para producir descenso de la Presión en la Arteria Pulmonar (PAP). (8)

Además, el valor previo de la relación Presión arterial de Oxígeno y la Fracción inspirada de Oxígeno (PaO2/FiO2), no se relaciona con la mejoría de la Presión arterial de Oxígeno (PaO2) luego de la administración de ON inhalado. (8)

En el SDRA, el aumento de la PAP, puede incrementar la presión en la aurícula derecha de manera tal de producir un shunt de derecha a izquierda a través del foramen oval.

Por lo tanto la inhalación de ON en estos casos, suprime el shunt anatómico, mejorando aún más la oxigenación arterial. (2, 4)

Otros efectos beneficiosos del ON inhalado en el SDRA sería la mejoría del intercambio gaseoso por otros mecanismos: 1) dilatación de arterias y venas con disminución de la presión capilar pulmonar, disminución del edema pulmonar y mejoría de la oxigenación arerial, 2) disminución del flujo transcapilar de albúmina, 3) disminución de la resistencia venosa pulmonar, lo que favorece la reabsorción del edema, 4) podría limitar los cambios anatómicos en la circulación pulmonar al administrarse en forma crónica pequeñas concentraciones. (2)

El efecto del ON sobre la oxigenación puede verse potenciado por el uso de vasoconstrictores como la Almitrine (vasoconstrictor pulmonar selectivo, que potencia la vasoconstricción pulmonar hipóxica mejorando la relación V/Q).(4)

Esto se observó en un trabajo realizado por Lu Qin y colaboradores (10), en el cual se estudiaron seis pacientes con un severo SDRA caracterizado por hipoxemia, hipertensión pulmonar y disminución de la compliance respiratoria. Se administró el primer día, en presencia de Presión Positiva al final de la Espiración (PEEP), ON inhalado en dosis crecientes (0.15, 0.45, 1.5, 4.5, 15 y 45 ppm), con la finalidad de determinar las curvas dosis-respuesta. El segundo día se administró Almitrina 16 mg/Kg/min sola y en combinación con ON, también a dosis crecientes.

Se observó, que el ON solo produjo una disminución de la PAP media, y un aumento de la relación PaO2/FiO2 dosis-dependiente ( en el rango entre 0.15-4.5 ppm).

La Almitrine sola, incrementò la PAP media y el trabajo del ventriculo derecho y aumentó la relación PaO2/FiO2

El incremento de la oxigenación arterial fue cuantitativamente similar al producido por el ON.

La combinación de ambos fármacos produjo, un incremento dosis dependiente (de las concentraciones de ON), de la PaO2 y una disminución también dosis dependiente, de la PAP media y del trabajo del ventrículo derecho. El efecto plateau se encontró entre 1.5 y 4.5 ppm. La curva dosis-respuesta para ambos fármacos combinados fue desviada hacia arriba, pareciendo ser el efecto de ambos aditivo.

Es decir que el máximo efecto sobre la oxigenación arterial se presenta con ambos fármacos en combinación. Por lo tanto, la vasodilatación de las zonas pulmonares con V/Q normal, asociada a la vasoconstricción de las zonas con relación V/Q baja, consigue que la perfusión pulmonar se dirija a zonas pulmonares óptimas para el intercambio de gases y el resultado sea un aumento espectacular de la oxigenación arterial.

La aplicación de PEEP, antes de la administración de ON inhalado, hace que se recluten alvéolos previamente colapsados, aumentando la red vascular sobre la que actúa, y de ésta forma, potenciando los efectos del ON sobre la oxigenación arterial.(2, 11)

Esto sucede únicamente cuando la PEEP consigue reclutar alvéolos, de lo contrario, cuando sólo consigue aumentar la distensión de los alvéolos ya ventilados sin disminuir el shunt, el efecto del ON sobre la oxigenación es el mismo en presión espiratoria cero o en PEEP. (2)

Si se ha probado la administración de ON sin PEEP y no resultó efectivo, debe probarse nuevamente con PEEP, ya que pacientes que no responden sin PEEP, pueden sin embargo responder al ON con PEEP. (2)

Se recomienda por lo tanto, que los efectos del ON sobre el intercambio gaseoso sean evaluados luego de la administración de PEEP de modo de conseguir el máximo reclutamiento alveolar posible. (11)

La combinación de posición prona con ON, en el SDRA, mejora aún más la oxigenación arterial, ya que el decúbito prono mejora el intercambio de gases al redistribuir la perfusión hacia zonas no dependientes y menos edematosas, y también previene de la lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica. (4)

La capacidad para vasodilatar vasos pulmonares, es únicamente sobre vasos previamente constreñidos, lo que explica que no sea capaz de descender la presión arterial pulmonar en pacientes sin hipertensión pulmonar.

También es ineficaz en tratar la hipertensión pulmonar secundaria a aumentos del gasto cardíaco o a aquella debida a modificaciones vasculares morfológicas.

Se ha comprobado que cuanto más elevadas estén las resistencias vasculares pulmonares (RVP), mayor descenso se producirá en las mismas tras la administración de ON (2, 12, 13, 14), y a su vez, cuanto mayor sea la vasoconstricción arterial pulmonar previa, mayor será la mejoría en la oxigenación debida al efecto del ON inhalado.

Es decir, que la magnitud del efecto del ON inhalado no depende de parámetros de gravedad de la lesión pulmonar como el grado de hipoxemia o la disminución de la compliance pulmonar. (2)

La correlación entre los valores basales de PAP media y su descenso con la inhalación de ON es significativo, pero puede ser menor que la relación entre el valor basal de RVP y su descenso. (15) Esto podría deberse a que:

• La hipertensión pulmonar podría ser secundaria a un aumento del flujo sanguíneo a ese nivel, con RVP normales, y de ésta manera el ON no logra descender la PAP media aunque se encuentre por encima de los valores normales.
• La inhalación de ON puede aumentar indirectamente el gasto cardíaco, ya que al descender las RVP, disminuye la postcarga ventricular derecha. Es decir que aunque disminuya las RVP, la PAP media no desciende o lo hará en forma leve.
• En pacientes con foramen oval permeable, la inhalación de ON, puede provocar su cierre al descender la postcarga del ventrículo derecho y la presión en la aurícula derecha, por lo tanto a pesar del descenso de las RVP la PAP media no descenderá o incluso, paradojalmente puede ascender por aumento del flujo sanguíneo pulmonar.

Esta falta de efecto del ON sobre la PAP media no siempre se acompaña de falta de respuesta sobre la PaO2, ya que es posible observar ascenso de ésta última sin cambios en la PAP media. (8)

La inhalación de ON puede disminuir el espacio muerto alveolar, manifestándose en un aumento del CO2 espirado y en una ligera disminución de la PaCO2 sin modificación del gasto cardíaco.

Esto se debería a la vasodilatación provocada por el ON en zonas bien ventiladas y mal perfundidas, mejorando dicha perfusión y aumentando la eliminación de CO2. El efecto citado presenta una gran variabilidad interindividual, pudiendo llegar a reducir en 10 mm Hg la PaCO2, lo que permite disminuir el volúmen corriente y en consecuencia la presión pico en vías aéreas y el riesgo de barotrauma. (2)

Los pacientes con SDRA presentan un aumento de las resistencias de vías aéreas debido a un factor anatómico (compresión externa de los bronquiolos por edema y bronquiolitis), y debido a un factor funcional (broncoconstricción debida a mediadores de la inflamación). Esto último es susceptible de ser modificado por el ON, aunque es poco eficaz en pacientes con asma o EPOC.

Sin embargo a concentraciones entre 10 y 80 ppm no disminuye las resistencias de vías aéreas en pacientes con SDRA. Esto se debería a un predominio del factor anatómico sobre el funcional, o al efecto broncoconstrictor del NO2.

Por último, a nivel cardiovascular, tiene efectos directos sobre el miocardio como, disminución de la contractilidad cardíaca, mejoría de la relajación ventricular y de la distensibilidad diastólica.

En situaciones en que la PAP está elevada, produce una mejoría de la fracción de eyección del ventrículo derecho como consecuencia de la disminución de la PAP.

Una disminución basal de la liberación de ON ha sido asociada con vasoespasmo, trombosis y aterogénesis. (3)

• Acciones sobre el sistema inmune: el ON es producido en grandes

cantidades por los macrófagos durante reacciones inmunológicas, destruyendo o inhibiendo el crecimiento de agentes patógenos como virus, bacterias y hongos.

También se ha descrito una acción proinflamatoria del ON, mediante la inducción de citoquinas, pudiendo producir injuria de células endoteliales. (4)

Evidencias experimentales sugieren que el ON disminuye la formación de radicales libres del O2. (4)

- Acciones sobre la hemostasia: Inhibe la agregación plaquetaria por activación de la enzima Guanilato ciclasa intracelular, con el consiguiente aumento del GMPc.

Esta disminución de la agregación plaquetaria se ha observado en pacientes con SDRA, pero no se ha observado en sujetos sanos. (4)

En el trabajo de Samama y colaboradores (16), se observó una disminución de la agregación plaquetaria en pacientes con SDRA luego de la administración de ON inhalado. Este efecto antitrombótico no se asoció con una significativa prolongación del tiempo de sangría.

A su vez el efecto antiagregante en el SDRA es dosis-dependiente, observandose entre 0.045 y 1.5 ppm, con un efecto techo a ésta concentración. (2)

Estos resultados contrastan con el alargamiento del tiempo de sangría en voluntarios sanos, observado tras administrar 30 ppm (aunque el tiempo de sangría tiene baja sensibilidad y especificidad para predecir el riesgo de hemorragia en numerosas situaciones clínicas).

Por lo tanto se necesitan aún más estudios para evaluar los pro y los contras del efecto antiagregante del ON inhalado.

- Acciones sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) y Sistema Nervioso Periférico (SNP): A nivel del SNC el ON es un neurotransmisor que participa en múltiples funciones dentro de las cuales destacamos la modulación de la percepción del dolor. La inhibición de la ON sintetasa ha mostrado tener efecto antinociceptivo en modelos animales. (3)

Un exceso de ON en el SNC ha sido implicado en la patogénesis de la epilepsia y en el Parkinson. (3)

A nivel del SNP produce vasodilatación neurogénica y regula funciones del tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio.

• A nivel renal: 40 ppm incrementan el flujo sanguíneo renal, la filtración

glomerular y la diuresis en cerdos, independientemente de los efectos a nivel pulmonar y sistémico. (4)

En el trabajo de Bigatello y colaboradores (8), se estudiaron las curvas dosis-respuesta al ON inhalado en pacientes con SDRA.

Se encontró que a concentraciones de 5-40 ppm, redujo de forma dosis-dependiente la PAP, ocurriendo el 50% del máximo efecto a 5 ppm, y el 90% del efecto entre 20 y 40 ppm. Sin embargo, el efecto máximo sobre las RVP puede obtenerse con concentraciones menores aún que las mencionadas, siendo su efecto techo de 0.1 ppm. (2)

Se observó una mejoría en la oxigenación, pero no se pudo demostrar un efecto dosis-dependiente.

En pacientes con shock séptico y SDRA, tratados con perfusión de Noradrenalina, la curva dosis-respuesta es diferente: la mejoría en la oxigenación arterial se observará entre 0.1 y 150 ppm, no apreciándose el efecto techo con bajas concentraciones, tal como se observa en ausencia de shock. (2)

La frecuencia cardíaca, la Presión Arterial media (PAM), el gasto cardíaco (GC), la presión venosa central (PVC) y la presión de oclusión en la arteria pulmonar, la presión pico y media en la vía aerea, el volumen espiratorio y la compliance respiratoria, no tuvieron cambios significativos. (8)

Estos resultados recomiendan, la utilización de bajas concentraciones de ON inhalado, ya que la administración de dosis mayores no aporta mayores efectos y sí aumenta la toxicidad.

Las dosis de ON que se utilizan son variables según la patología de que se trate. En la actualidad se utilizan dosis en el rango de 5 a 80 ppm para las diferentes patologías.

- Absorción: la administración sistémica de ON no es posible debido a su rápida inactivación por la hemoglobina. El ON es 1000 a 3000 veces más afin por la hemoglobina que el O2.

Sin embargo, cuando se administra por vía inhalatoria, el ON difunde del alvéolo a la circulación pulmonar produciendo vasodilatación a dicho nivel, pero la inactivación a nivel sanguíneo impide sus efectos sistémicos (esto lo diferencia del resto de los vasodilatadores).

- Inicio de acción: en el SDRA es de 1-2 minutos, y en la hipertensión pulmonar de otro orígen es de 1 a 15 minutos. La mejoría de la PAP y de la saturación de O2 puede ser abrupta o gradual especialmente en los postoperatorios de pacientes con cardiopatías congénitas.

• Pico de respuesta: en el SDRA de 8 a 12 minutos.

- Distribución: como ya se mencionó, administrado por vía inhalatoria difunde rápidamente del alvéolo al capilar pulmonar.

• Metabolísmo y Excresión: una vez que alcanza el torrente sanguíneo puede ser metabolizado por 3 vías.
• Interacción con el O2 para dar NO2.
• Interacción con la oxihemoglobina para dar metahemoglobina, la cual es reducida nuevamente a hemoglobina y NO3 mediante la NADPH-metahemoglobin-reductasa.
• Combinación con la deoxihemoglobina para formar nitrosilhemoglobina. (9)

Se excreta por vía renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.

Se puede ver metahemoglobinemia debido a la interacción del ON con la oxihemoglobina como ya fue mencionado.

Otra situación que podría generar la producción de metahemoglobinemia, sería el by-pass cardiopulmonar, como lo sugiere el trabajo de Dotsch y colaboradores. (17) En el mismo se comparó la administración de ON y la consiguiente producción de metahemoglobinemia en pacientes sometidos a by-pass cardiopulmonar y en pacientes con SDRA o HTP del recién nacido. Se observó una mayor producción de metahemoglobinemia en el primer grupo, lo cual podría sugerir que el by-pass cardiopulmonar es un importante factor de riesgo en la producción de metahemoglobinemia en presencia de ON en estos pacientes.

Esta es dosis y tiempo dependiente, siendo poco probable con concentraciones menores a 20 ppm.

Algunos pacientes pueden tener una deficiencia en la metahemoglobina reductasa parcial (nativos Americanos), o total ( neonatos).

Con adecuada monitorización estos pacientes se pueden manejar con seguridad.

Un incremento en la metahemoglobinemia es fácilmente tratado reduciendo la Fracción inspirada de ON (FiON). Solo raramente es necesario tratamiento con azul de metileno o N-acetil-N-cisiteína.

La metahemoglobinemia, también puede ser incrementada por una deficiencia en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (como puede suceder en los africanos o mediterráneos). (4)

- Cardiovasculares: la inhalación de ON no se asocia con efectos hemodinámicos significativos.

En los pacientes que presentan Insuficiencia Cardíaca Izquierda (ICI) suele observarse una HTP reactiva, de forma que la vasoconstricción arterial pulmonar frena el aporte de sangre al ventrículo izquierdo, disminuyendo la precarga.

El aumento de las RVP es proporcional a la gravedad de la ICI, así como también el efecto del ON es notable cuanto mayor sea la HTP.

Por lo tanto, en los pacientes con ICI grave el ON inhalado causará el mayor descenso de las RVP.

Por lo tanto el ON debe ser usado con precaución y y monitorizando la PCP en pacientes con ICI. (2)

- Respiratorios: la injuria pulmonar es una complicación potencial de la inhalación de ON debido a la oxidación del mismo y su consiguiente formación en NO2, el cual es un tóxico pulmonar directo.

El sitio primario de daño del NO2 es el bronquiolo terminal y el alvéolo. Ocasiona injuria oxidativa y formación de radicales libres, los cuales pueden oxidar aminoácidos y producir peroxidación lipídica en las células pulmonares. La injuria pulmonar se caracteriza por aumento del líquido extravascular, extravasación de eritrocitos, hiperplasia de neumocitos tipo 2 y acumulación de polimorfonucleares y macrófagos en los alveolos. (4)

También puede alterar el clearence mucociliar, los macrófagos alveolares y el sistema inmune. (4)

La exposición al NO2 a razón de 25 ppm durante 60 minutos puede producir irritación respiratoria y dolor torácico (4), y por encima de 50 ppm se ha asociado con edema pulmonar, así como también se ha visto evidencias de injuria pulmonar ( alteraciones en las células pulmonares como deplección de cilias, hipertrofia e hiperplasia del epitelio de bronquiolos terminales).

El grado de oxidación de ON a NO2, depende del tiempo de exposición al O2, de la concentración de O2, y de la concentración de ON.

A la temperatura de sala, el 50% de la oxidación del ON cuando se administra a razón de 10000 ppm ocurre en 24 segundos, ésta se prolonga a 40 minutos cuando se utilizan concentraciones de 100 ppm, a 7 horas a razón de 10 ppm y a 72 horas a 1 ppm. Con una FiO2 de 0.9, el 50% de la oxidación de 20 ppm ocurre en 50 minutos a temperatura de sala, y con una FiO2 de 0.5 el tiempo se prolonga a 120 minutos. De esto se deduce que las concentraciones a utilizar de ON deben ser lo más bajo posible, y el tiempo de contacto entre el O2 y el ON debe ser breve.

El uso de canister con sodalime en el sitema de administración de ON, mantiene los niveles de NO2 muy bajos. Estos barren (aunque dependiendo de la concentración de ON), aproximadamente el 70% de NO2 y el 7% de ON, debiendo ser cambiados cada 3 días. (1)

Los sistemas de lavado de NO2 se deben utilizar en la rama inspiratoria del circuito respiratorio. (18)

La utilización de sodalime en la rama espiratoria para lavar ON u NO2 es inefectivo.

• Efectos carcinogénicos: el ON es un potencial carcinógeno y esta consideración debe estar presente en el personal de salud que se expone al mismo (6, 19).

La taquifilaxia al ON inhalado es infrecuente en pacientes con SDRA, sin embargo, los pacientes reactivos al ON pueden convertirse en no reactivos.

Esto sucede porque sus RVP vuelven a la normalidad en la fase de recuperación del SDRA, o porque éste evoluciona produciéndose HTP por cambios anatómicos y no tanto funcionales. (2)

Por otro lado, se ha observado HTP de rebote al retirar el ON inhalado administrado de forma prolongada. (2)

Se recomienda un retiro cuidadoso, aunque aún no se ha descrito un régimen óptimo para esto.

El retiro entonces se monitorizará con la medición de la oxigenación arterial, presión pulmonar, y parámetros clínicos. (1)

Existe al respecto evidencia de que el dipiridamol atenúa la HTP de rebote tras el retiro de ON. (20, 21)

Existen en la actualidad indicaciones terapéuticas y diagnósticas.

En éste apartado únicamente desarrollaremos brevemente sus usos fuera de la cirugía cardíaca.

• Indicaciones terapéuticas (4)

• Hipertensión Pulmonar del Recién Nacido: en neonatos con hipertensión pulmonar persistente, el ON inhalado es muy eficáz para reducir la PAP y la RVP, mejorar la oxigenación y evitar el tratamiento con oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO).

• Hernia diafragmática congénita: la reversión de la HTP puede en esta patología producir HTP. Por lo tanto no sería útil previo a la reparación de la hernia.
• Hipertensión Pulmonar Primaria: en esta patología debe ser considerado el "Gold Standard". Sin embargo, en esta situación, no ha sido lo suficientemente evaluado por tiempos prolongados.

Se utilizan dosis entre 5 y 80 ppm.

• Fallo cardíaco derecho: uno de los objetivos de su tratamiento es descender la postcarga del ventrículo derecho. Los vasodilatadores clásicos ( nitroglicerina, nitroprusiato, calcio-antagonístas, PgE1), además de de la descender la PAP, también ocasionan hipotensión sistémica, lo que junto a presiones de llenado elevadas del ventrículo derecho pueden conducir a isquemia miocárdica, empeorando aún más el cuadro. Por lo tanto el ON inhalado parece ser el fármaco de primera línea en el tratamiento del fallo cardíaco derecho por hipertensión pulmonar. Se han recomendado dosis de 10 a 40 ppm. (11)
• Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y Fibrosis pulmonar: los pacientes con EPOC tienen grados variables de HTP y disfunción del ventrículo derecho. El ON es eficáz en reducir la HTP y las RVP en pacientes con EPOC en situaciones de descompensación y ventilados mecánicamente. Sin embargo su efecto sobre el shunt pulmonar y la oxigenación arterial es variable. Mientras que en algunos pacientes se produce un descenso del shunt arterial y un incremento de la relación PaO2/FiO2, en otros no cambia y en algunos se observa un aumento del shunt y una disminución de la oxigenación arterial.

• Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto: los efectos beneficiosos del ON inhalado en el SDRA ya han sido comentados en el apartado de acciones farmacológicas.

Dosis entre 60 y 250 ppb han mostrado ser efectivas.

• Transplante de Pulmón: después del transplante pulmonar puede verse una disfunción transitoria del injerto que se manifiesta por: insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar y fallo del ventrículo derecho.

• Cirugía torácica: durante el campleo de la Arteria Pulmonar y la ventilación a un solo pulmón en pacientes sometidos a cirugía torácica, puede producirse un incremento en la PAP y una disminución del gasto cardíaco del ventrículo derecho.

- Previo al transplante de corazón:

- Previo a la corrección de cardiopatías congénitas en recién nacidos.

Queremos destacar en este apartado, las situaciones clínicas en que se utiliza ON inhalado en niños, en un centro de referencia.

Criterios de inclusión y exclusión en la utilización de ON en el Hospital de Pediatría "Prof. Dr. J. P. Garrahan". (22)

• Criterios de Inclusión:

1. Tratamiento de la HTP con monitoreo de la presión pulmonar o con monitoreo del gradiente transpulmonar.
2. Tratamiento de la HTP sin monitoreo de la presión pulmonar: en pacientes en ARM en el período perioperatorio de cardiopatías congénitas con signos clínicos indirectos y/o ecocardiográficos compatibles con HTP moderada/severa.
3. Administración preventiva de la HTP: pacientes de alto riesgo de presentar crisis de HTP en el postoperatorio (luego de la Circulación Extracorporea), 24-48 horas.

Otras posibles indicaciones:

1. Pacientes sometidos a estudios hemodinámicos para el diagnóstico de reversibilidad de la HTP.
2. Pacientes con HTP sin ARM.
3. Sindrome de dificultad respiratoria del adulto con fracaso del tratamiento convencional.

• Criterios de exclusión:

- prematuros menores a 32 semanas de edad gestacional.

- hemorragia intracraneal severa.

- enfermos terminales con grave deterioro neurológico o malformaciones

congénitas incompatibles con la vida.

- embarazo.

- HTP crónica o considerada fija, excepto para evaluación de respuesta

vasodilatadora al ON.

Los sistemas diseñados para administración de ON deben permitir la liberación de una concentración adecuada con formación mínima de NO2.

Debido a que las concentraciones de ON en los balones es alta, se administra pequeños flujos del mismo para conseguir concentraciones terapéuticas. Es decir que la reducción de la Fracción inspirada de Oxígeno (FiO2) causada por la mezcla O2+N2O+ON será mínima.

Se puede administrar en el circuito del respirador de dos formas: antes o después del respirador.

Cuando se administra antes se requieren unos mezcladores que permitan diluir de forma precisa el ON en el O2 y en el aire. Este sistema tiene como ventaja que la concentración de ON administrada es precisa y homogénea. Pero presenta como inconvenientes: el costo elevado del sistema y el tiempo prolongado de contacto entre el ON y el O2, lo que favorece la formación de N2O, siendo imprescindible de esta forma la utilización de cal sodada en el circuito inspiratorio (de manera de absorver el N2O), y existiendo además el riesgo de oxidación de los circuitos internos del respirador que están en contacto permanente con los óxidos de nitrógeno.

La otra posibilidad es administrar el ON en la rama inspiratoria del respirador. Tiene la ventaja de su facilidad, ya que solo se necesita el balón de O2 y un flujímetro, conectando la salida de éste a la tubuladura del respirador. De éste modo se administra un flujo continuo de ON en el circuito respiratorio. La desventaja es que no se conoce con presición la concentración administrada si no se dispone de un monitor para analizar dicho gas.

De todas formas si no disponemos del mismo, se puede utilizar la siguiente fórmula, basada en el supuesto de que el ON administrado de forma continua en el circuito se mezcla de forma homogénea con el volúmen corriente (Vt) que procede del ventilador, de forma que la concentración de ON permanecerá constante durante la inspiración:

Esta fórmula tiene el inconveniente que no se correlaciona bien con las concentraciones medidas en la tráquea mediante quimioluminiscencia.

Esto es debido a que se administra un flujo contínuo de ON que se mezcla con uno intermitente procedente del ventilador.

El ON administrado durante la espiración se acumula en la rama inspiratoria, y este ON es administrado como un bolo al inicio de la siguiente inspiración, por lo tanto se produce una gran oscilación en la concentración del gas en la rama inspiratoria. Esta oscilación disminuye a medida que nos alejamos del punto de administración del ON , por lo que el mismo debe administrarse en la rama inspiratoria lejos del paciente, para que se homogeinice la mezcla de gases.

Para evitar los problemas de la administración continua se desarrolló la administración secuencial: el flujo de ON es administrado sincrónicamente con el flujo inspiratorio del respirador, sin que exista flujo de ON durante la espiración, evitando de ésta manera el bolo de ON durante la inspiración.

Para administrarlo de esta manera se necesita que detecte la presión positiva que ejerce el respirador, administrando ON mientras dure la presión positiva.

Mediante determinadas tablas se ajusta el flujo de ON que proporciona dicho instrumento para administrar la concentración de ON deseada. De ésta forma la concentración de ON medida en la rama inspiratoria es estable y se correlaciona con la concentración calculada.

La administración de ON en la rama inspiratoria del respirador, sea en forma contínua o secuencial, está contraindicada fuera de la ventilación controlada, en la que no se asegure un patrón ventilatorio constante.

En modalidades de ventilación que no son la contralada ( ventilación mandatoria intermitente, presión soporte, etc.), la concentración de ON administrada será fluctuante.

Esto es debido en el modo contínuo a dos mecanísmos: la variación de la relación Inspiración:Espiración (ralación I:E)( con acumulación de ON en la tubuladura si se prolonga el tiempo espiratorio), y del volúmen corriente ( modificándose contínuamente la concentración de ON).

En el modo secuencial las oscilaciones son menores que en el contínuo, porque aunque se varíe la relación I:E, no se genera el bolo de ON durante la espiración y no variará la concentración de dicho gas. Pero sí se mantiene la oscilación causada por el volúmen corriente variable.

De todo lo expuesto se deduce que un sistema de administración ideal para administrar ON es en la rama inspiratoria del respirador y en cualquier tipo de ventilación debe cumplir con dos requisitos:

• El flujo de ON debe ser sincrónico con el flujo del respirador, para que sea administrado solo durante la inspiración.
• Debe regular el flujo de ON administrado en el circuito de forma proporcional al flujo de gas administrado por el respirador.

Un dispositivo de estas características permitiría administrar concentraciones estables y predecibles de ON aunque varíen los parámetros ventilatorios (volúmen corriente, flujo inspiratorio y relación I:E).

Siempre que se administra ON en exposiciones prolongadas es obligada la monitorización contínua del NO2 traqueal y los niveles de metahemoglobinemia al menos tres veces al día durante los primeros dos días y posteriormente una vez al día (11).

La monitorización del ON y NO2 se puede realizar básicamente mediante tres técnicas: rayos infrarrojos, electroquímica y quimioluminiscencia.

La monitorización mediante rayos infrarrojos requiere un filtro para absorver la humedad, y como el NO2 se absorve con el vapor de agua, no puede ser monitorizado correctamente y por lo tanto ésta técnica no es de elección.

La monitorización electroquímica requiere de calibraciones frecuentes y cambios periódicos de las células. Además puede ser poco precisa para concentraciones de ON y NO2 inferiores a 2 ppm. Como el ON presenta un efecto máximo a bajas concentraciones, éste método también presentaría limitaciones.

La técnica de referencia es la quimioluminiscencia, ya que permite medir concentraciones muy bajas de ON y NO2 en partes por billón ( 1 ppm = 1000 ppb). Tiene el inconveniente que su costo es elevado.

Estos monitores pueden realizar cada varios segundos ( respuesta lenta), o cada 0.1 segundo ( respuesta rápida), lo que permite una monitorización instantánea. Los primeros serán útiles si interesa una medida aproximada de la concentración administrada.

La localización más adecuada para monitorizar al ON es la rama inspiratoria, cerca del paciente, ya que en este sitio la mezcla está más homogeneizada.

Si se monitoriza en la tráquea, la concentración de ON presenta fluctuaciones cíclicas durante el ciclo respiratorio, independientemente del método de administración utilizado. Estas fluctuaciones se deben a que el ON es absorvido en los pulmones, por lo que la concentración de ON espirada será menor que la inspirada. Por lo tanto si se monitoriza la concentración en la tráquea se obtendrá un valor oscilante ( inspiratorio y espiratorio), y que será menor que el inspirado ya que se mezclan los gases inspirados y espirados.

Parecen seguras concentraciones de NO2 inhalado menores de 5 ppm y de metahemoglobinemia inferiores a un 5%. (11)

Se deberá discontinuar el tratamiento si la concentración de metahemoglobina excede el 10 %.

Debido a la gran variabilidad individual en los efectos del ON sobre la oxigenación arterial y la hemodinamia, la monitorización de la saturación venosa mixta es útil también para determinar en un paciente dado, la concentración terapéutica óptima de ON inhalado. (11)

En la evaluación clínica, se buscarán signos y síntomas de falla cardíaca secundaria al incremento de la precarga del ventrículo izquierdo, especialmente en pacientes con falla cardíaca preexistente.

Por último, se buscarán signos de diátesis hemorrágica ( hemorragia pulmonar, gastrointestinal, intracraneana, en sitios de punción), teniendo en cuenta como ya mencionamos, que tan solo se ha observado una disminución de la agregación plaquetaria sin prolongación del tiempo de sangría.

Es decir que debemos estar atentos a la aparición de sangrado, pero se requieren aun más estudios que valoren las acciones del ON sobre la hemostasia.

En el momento actual no hay consenso en cuanto a las concentraciones de ON y NO2 permitidas en la exposición ocupacional.

La US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) y la United Kingdom Control of Substances Hazardous to Health (COSHH), recomiendan no exceder en la exposición ocupacional durante 8 horas diarias, una concentración de 25 ppm de ON y 5 ppm de NO2. (1, 4)

El U.K. Standard es de 3 ppm para la exposición ocupacional de NO2, y en Francia de 2 ppm. (4)

• Los balones de ON no deben presentar concentraciones mayores a 1000 ppm.
• El tiempo de contacto entre el ON y el O2 debe ser lo más breve posible.
• Las concentraciones inhaladas de ON deben ser lo más bajas posible.

En la bibliografía consultada no fue posible concluir cual es el tiempo máximo de exposición en el paciente, ya que el mismo varía de minutos a días en los diferentes trabajos, sin observar como veremos, importantes efectos adversos en ninguno de los mismos.

La HTP complica el manejo hemodinámico perioperatorio de muchos de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, debido a que el ventrículo derecho es extremadamente sensible a los incrementos de la postcarga, pudiendo determinar insuficiencia cardíaca derecha.

Esto puede suceder tanto antes, como sobretodo después de la circulación extracorpórea (CEC), ya que la misma provoca una serie de cambios anatómicos y funcionales a nivel de la vasculatura pulmonar, produciéndose un incremento de sustancias vasoconstrictoras y un descenso de componentes vasodilatadores pulmonares (fundamentalmente ON). (11)

A la salida de la CEC el problema de la HTP y del fallo cardíaco derecho es la causa más frecuente de deterioro hemodinámico, especialmente en pacientes con determinadas cardiopatías congénitas, enfermos coronarios, en pacientes con patología de la válvula mitral y en los que se someten a un transplante cardíaco, muchos de los cuales, ya de por sí, pueden presentar HTP.

Otro problema particular genera el antagonismo de la heparina por la protamina, el cual puede provocar severa hipertensión pulmonar como veremos.

La HTP es un problema que se presenta con frecuencia en el manejo de pacientes sometidos a cirugías correctoras de patologías cardíacas congénitas.

Es frecuente en : el tronco arterioso, anomalía total del retorno venoso, canal A-V, comunicaciones interventriculares grandes, transposición de grandes vasos con comunicación interventricular, etc.

Determina además la mayor causa de morbilidad y mortalidad en el postoperatorio.

La HTP en estos pacientes puede resultar propiamente de la cardiopatía por un incremento del flujo sanguíneo pulmonar (como el observado en los shunt izquierda-derecha que cursan con aumento del flujo sanguíneo pulmonar), o por obstrucción venosa pulmonar conduciendo a hipertrofia e hiperplasia del músculo liso arterial pulmonar y vasoconstricción pulmonar.

Luego de la cirugía cardíaca, a menudo la HTP persiste y en algunos casos puede conducir a una crisis hipertensiva pulmonar.

La terapéutica convencional para la HTP en el postoperatorio incluye sedación, hiperventilación, oxigenoterapia, fármacos inotrópicos e inhibidores de la fosfodiesterasa como la amrinona. El uso de Nitroglicerina y Nitroprusiato está limitado por la hipotensión sistémica que pueden producir.

En la actualidad, la utilización de ON inhalado, tanto en el intraoperatorio como en el postoperatorio, ha demostrado en diferentes estudios, un descenso de la HTP, una mejoría de la fracción de eyección del ventrículo derecho y de la oxigenación arterial en este grupo de pacientes.

En el trabajo realizado por Curran y colaboradores (24), se estudiaron los efectos del ON sobre la vasculatura pulmonar y la performance cardíaca en 20 niños sometidos a cirugía de corrección de cardiopatías congénitas y que presentaban simultáneamente HTP.

Cinco niños presentaban un defecto completo del septum aurículoventricular e HTP, y se les realizó una reparación del defecto. Inmediatamente después de abandonar el bypass cardiopulmonar, en sala de operaciones, se realizó hiperventilación, oxigenoterapia (FiO2 0.8), dopamina y dobutamina, alcanzando los valores hemodinámicos basales.

A continuación se administró ON a razón de 20, 40 y 80 ppm durante 5 minutos cada concentración y se monitorizó la respuesta hemodinámica continuamente.

En este grupo, se obtuvieron pequeñas diferencias en la PAM, PAP, RVP y en el gasto cardíaco con el ON inhalado en comparación con las variables hemodinámicas medidas inmediatamente después del bypass cardiopulmonar.

La respuesta al ON pudo haber sido limitada porque la PAP disminuyó significativamente con la eliminación del shunt izquierda-derecha, y debido también al tratamiento que recibieron los niños luego del bypass cardiopulmonar.

Luego se incluyeron en el estudio, 15 pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos cursando el postoperatorio de cirugías correctoras de cardiopatías congénitas y también con HTP. Se les administró ON inhalado por un período variable entre 1 y 10 días. Se realizó este tratamiento porque los mismos presentaban HTP refractaria a la terapéutica convencional, o crisis hipertensivas con deterioro hemodinámico e hipoxia.

Muchos de los mismos presentaban cateterización de la arteria pulmonar y en todos se monitorizó los niveles de metahemoglobinemia.

De los 15 pacientes, 11 presentaron una respuesta favorable con el ON inhalado, evidenciado en una disminución significativa de la PAP, y mejoría del curso clínico. Cuatro de los quince pacientes fallecieron, habiéndose administrado el ON a tres de ellos en grave condición clínica, y no observándose en ninguno mejoría de la PAP.

En cuanto a la toxicidad, se observó una relación directa entre las concentraciones de ON suministradas y los niveles de metahemoglobinemia, encontrando que 80 ppm de ON o más, pueden llegar a producir 5 ppm de NO2.

En el trabajo de Andrew y colaboradores (25), se estudiaron 15 niños con estenosis mitral congénita (EMC) e HTP, a los cuales se les midieron las variables hemodinámicas basales y se les administró ON inhalado durante 15 minutos a una concentración de 80 ppm. También se monitorizó la concentración inspirada de ON, NO2, O2, y los niveles de metahemoglobinemia.

No se observó cambio en las presiones en aurícula derecha e izquierda o en la frecuencia cardíaca, y la presión arterial sistémica y la resistencia vascular sistémica disminuyeron solo un 7 % de la línea de base.

También se demostró la eficacia del ON en disminuir la HTP, en niños que habían sido sometidos a cirugía cardíaca por cardiopatías congénitas en el trabajo de Russell y colaboradores (26), y en el de Zobel y colaboradores (27). En el primer trabajo citado, se estudiaron 40 pacientes con evidencias preoperatorias de HTP, y luego de la cirugía se documentó nuevamente la presencia de HTP, administrándoles ON inhalado en una unidad de cuidados intensivos. En los pacientes que salían de un bypass cardiopulmonar se observó que redujo la PAP media un 19 % versus un incremento del 9 % en el grupo placebo.

No hubo efectos sobre la PAP media en pacientes que salían del bypass cardiopulmonar sin HTP.

En el segundo trabajo, se estudió los efectos del ON sobre la oxigenación y sobre la circulación pulmonar en niños con HTP y/o hipoxemia después de cirugías a corazón abierto.

En éste trabajo, llama la atención las pequeñas concentraciones de ON utilizadas y los sorprendentes resultados clínicos, ya que en los demás trabajos habíamos observado buenos resultados pero con concentraciones bastante mayores.

En nuestro medio (Instituto de Cardiología Infantil del Hospital Italiano), el Dr. D. Bianchi estudió los efectos del ON inhalado en 3 niños con cardiopatías congénitas. (28) Dos de ellos eran portadores de un retorno venoso anómalo pulmonar total supradiafragmático y el tercer niño un defecto del canal aurículo ventricular completo.

Los tres niños se monitorizaron con catéter en arteria pulmonar, y monitorización de la concentración de ON y NO2 presentes en el sistema.

En el momento de iniciarse la CEC, presentando los tres HTP pese a la hiperventilación, alcalosis y apoyo intrópico con dopamina y amrinona, se realiza la inhalación de ON a razón de 20 ppm.

Cuando finaliza la cirugía, se traslada a los pacientes a CTI con apoyo intrópico, y manteniendo la administración de ON con un equipo portátil y un sistema de ventilación manual tipo Ambú precalibrado.

Los parámetros hemodinámicos se registran previo a la administración de ON, a los 60 minutos de iniciado el mismo y al traslado de los pacientes a CTI.

Los resultados muestran una respuesta aceptable en el caso 1 y 2 pues la PAP media (PMAP) descendió un 24% promedio, aumentando la PAM un 40%. (tablas 1, 2 y 3)

En esos dos casos se utilizó durante 6 horas el ON a 20 ppm, y se fue descendiendo paulatinamente en 36-48 horas.

En el caso 3, la respuesta no fue aceptable porque la MPAM disminuye un 17%, aumentando la PAM en un 10%.(figura) Posteriormente en CTI se aumenta la dosis de ON a 40 ppm, con una mejoría parcial de la MPAM y un aumento de la PAM del 50 %, pero con mala función ventricular. A las 17 horas de postoperatorio el paciente fallece.

Los resultados obtenidos con el tercer paciente, el autor los atribuye posiblemente a que el paciente era portador de una cardiopatía evolucionada, en el cual no fue posible realizarle previo a la cirugía correctiva, un banding de la arteria pulmonar, con lo cual se generará una alteración irreversible de las resistencias pulmonares.

Los vasodilatadores pulmonares intravenosos como la prostaciclina son también una alternativa en el manejo de la HTP en niños. A este respecto, existen trabajos que comparan la efectividad de la prostaciclina intravenosa y el ON inhalado.

En el trabajo de Goldman y colaboradores (29), se estudiaron 13 niños con cardiopatías congénitas ( dentro de las cuales se incluyeron cardiopatías con shunt izquierda-derecha y patologías que ocasionaron obstrucción del drenaje venoso pulmonar), a los cuales se les administró en una primera etapa, a 5 pacientes, ON 20 ppm durante 10 minutos, y a 8 pacientes, Prostaciclina en forma escalonada hasta llegar a 20 ng/Kg/min, durante 20 minutos. A continuación se administraron ambos simultáneamente durante 10 minutos, a las mismas dosis, y por último, cada uno por separado.

Se monitorizó contínuamente la PAP y la Presión Arterial (PA) sistémica.

Ambos causaron un descenso de la PAP media, que con el ON fue de un 33% y para la Prostaciclina de un 16%. (figura 1)

Solo la Prostaciclina intravenosa ocasionó disminución de la PA sistémica, y únicamente el ON produjo vasodilatación pulmonar selectiva. (figura 1)

Además el ON mejoró la PaO2, lo cual no fue observado con la Prostaciclina. (figura 2)

Llama la atención la ausencia de disminución de la PAP y de la PA sistémica con la administración simultánea de ambos fármacos, así como la falta de mejoría de la PaO2. De todos modos, estos resultados no nos permiten sacar conclusiones porque no sabemos si esta falta de respuesta es luego de la administración de uno u otro fármaco por separado.

Destacamos también que no se observaron efectos tóxicos durante la inhalación de ON, excepto en 1 paciente , en el cual los niveles de metahemoglobinemia llegaron a 8%, aunque éstos fueron rápidamente descendidos a 4% cuando se bajó la concentración de ON a 15 ppm.

Este trabajo podría sugerir en definitiva mejores resultados del ON frente a la Prostaciclina en niños con HTP severa por cardiopatías congénitas.

En otro trabajo (Turanlathi y colaboradores, 30), en que se estudiaron 20 niños con cardiopatías congénitas y shunt de izquierda a derecha, se comparó la vasodilatación pulmonar obtenida por el ON inhalado y la obtenida con Prostaciclina intravenosa.

El ON redujo la PAP media con un efecto máximo a 40 ppm.

La prostaciclina también produjo vasodilatación pulmonar, pero se observó hipotensión sistémica, a diferencia del ON.

En definitiva, el ON inhalado resultó ser eficaz en todos los trabajos citados en el tratamiento de la HTP en niños que se someten a cirugía de corrección de cardiopatías congénitas, observando una disminución de la PAP, RVP, sin cambios en la hemodinamia sistémica y con mejoría de la oxigenación arterial.

En cuanto a la utilización de ON o Prostaciclina en estos pacientes, el primero resultó ser superior, debido a una mayor reducción de la PAP y por no presentar efectos sistémicos.

La HTP ocurre frecuentemente en pacientes con Insuficiencia Mitral Crónica (IMC) y en la Estenosis Mitral (EM). (31)

Los factores que contribuyen a su desarrollo son: la congestión pasiva de la circulación pulmonar, la vasoconstricción pulmonar secundaria o reactiva y la disfunción del ventrículo izquierdo.

Los pacientes con HTP severa que se someterán a un recambio de la válvula mitral, tienen un riesgo aumentado de desarrollar falla del ventrículo derecho aguda en el postoperatorio inmediato (esto es debido a vasoconstricción pulmonar persistente de causa desconocida). (31)

Tal situación es refractaria a la terapia convencional con agonístas ß adrenérgicos (como la dobutamina y el isoproterenol).

Los vasodilatadores sistémicos son eficaces, pero tienen como ya lo hemos mencionado, el inconveniente de producir hipotensión sistémica, con el consiguiente potencial compromiso de la perfusión coronaria. (31)

Existen trabajos que han demostrado un descenso de la PAP y una mejoría en la fracción de eyección del ventrículo derecho en enfermos con valvulopatías mitrales tras la administración de ON inhalado.

Se recomiendan dosis entre 10 y 40 ppm. (11)

En el trabajo de Girard y colaboradores (5) se demostró la eficacia del ON para tratar estos pacientes.

En el mismo se estudiaron 6 pacientes con estenosis mitral e HTP (mayor a 25 mm Hg), en los cuales se realizó recambio de la válvula mitral.

Durante el postoperatorio se les administró ON (40 ppm) durante 10 minutos, observándose una significativa reducción de la PAP sistólica, distólica y media. También disminuyó la RVP ( aproximadamente un 22%). Aumentó la Saturación de Oxígeno en sangre venosa un 6% y disminuyó la diferencia arteriovenosa de Oxígeno un 7%.

No se observaron cambios en las RVS o en la presión capilar pulmonar.

Por último el trabajo de Snow y colaboradores (6), estudió los efectos del ON inhalado en dos grupos de pacientes: después del recambio de válvula mitral (9 pacientes), luego de by-pass coronario (8 pacientes).

Luego de un breve período de estabilización posterior a la cirugía, en la unidad de cuidados intensivos, se administra ON, 40 ppm, durante 20 minutos.

Se monitorizaron invasivamente la PAP sistólica y diastólica y la PA sistémica, y se midieron GC y presión capilar pulmonar.

Se realizó un registro de la monitorización hemodinámica basalmente, luego de 10 minutos de administración de 40 ppm de ON, luego de 20 minutos de inhalación de 40 ppm de ON, y 10 minutos después del cese de la administración de ON.

Luego de la inhalación de ON el grupo al que se le realizó recambio de la válvula mitral mostró HTP, y la respuesta al ON fue una significativa reducción de la RVP de aproximadamente 20-30%, y una insignificante disminución de las RVS. La disminución de la RVP se acompañó de una disminución sustancial de la PAP diastólica y media.

El grupo al que se le realizó by-pass coronario, no presentó HTP, y no mostró un significativo cambio en las variables hemodinámicas luego de la inhalación del ON.

Es decir que el ON también se mostró útil en esta patología en la reducción de la PAP sin mostrar cambios en la RV sistémica y con mejoría de la oxigenación aretrial.

En cuanto a la administración de vasodilatadores pulmonares intravenosos contamos con la Prostaglandina E1 (PgE1), la cual es un potente vasodilatador pulmonar que produce una mayor reducción de la PAP que el Nitroprusiato, la Nitroglicerina, la Hidralazina, la Nifedipina y la Prostaciclina. (31)

El trabajo de Kunimoto y colaboradores (32), demostró que la infusión de PgE1 es predecible en descender la PAP en pacientes con HTP luego del recambio de la válvula mitral.

Sin embargo en el uso clínico, produce hipotensión sistémica y exacerba el shunt pulmonar por aumento del CO2 y/o de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. (31)

Existe un trabajo reciente que plantea controversias en cuanto a la superioridad del ON o los vasodilatadores intravenosos para el tratamiento de la HTP luego de cirugía cardíaca.

Las cirugías a las que se sometieron fueron: 7 recambios de válvula mitral, 1 comisurotomía de válvula mitral, 1 recambio de válvula aórtica con by-pass coronario, 1 cierre de defecto del septo atrial, 2 tromboendarterectomías de arteria pulmonar, 1 resección subendocárdica con anuloplastia de válvula tricuspide, 1 transplante de corazón.

Se administró ON inhalado 40 ppm, PGE1 0.1 microgr/Kg/min, y nitroglicerina 3 a 5 microgr/Kg/min, en secuencia. Se esperó 20 minutos entre un vasodilatador y el otro, para que los valores retornaran a los basales.

Los tres vasodilatadores fueron efectivos en reducir la RVP y el gradiente de presión transpulmonar.

También mostraron los tres, una reducción significativa de la PAP media.

El ON no cambió significativamente la PAM o la RVS, mientras la PGE1 y la Nitroglicerina mostraron una similar disminución de las mismas.

El cociente RVP/RVS disminuyó solamente con ON, demostrando una acción vasodilatadora pulmonar selectiva.

La PCP descendió con los vasodilatadores intravenosos y se mantuvo incambiada con el ON.

La PVC fue reducida por los tres.

El ON y la PGE1 mostraron un aumento del Indice Cardíaco, que no fue observado con Nitroglicerina.

El shunt intrapulmonar y la relación PaO2/FiO2 no se alteró con ON, pero sí con PGE1 y Nitroglicerina, aunque los cambios no fueron significativos cuando se compararon con el ON.

Los resultados de los valores hemodinámicos y respiratorios se muestran en la tabla 4.

Con ON, los niveles de NO2 alcanzados fueron de 2.4 ppm con FiO2 de 0.35 a 0.70. Los niveles medios de metahemoglobinemia fueron de 1.06%, siendo el máximo valor medido de 1.55%.

Los principales hallazgos de éste trabajo son: 1) el ON, la PGE1 y la Nitroglicerina tuvieron similar eficacia en la reducción de la RVP, y todos los pacientes respondieron a la terapia vasodilatadora; 2) solo el ON demostró ser un vasodilatador pulmonar selectivo; 3) el ON no fue superior a la PGE1 en mejorar el Indice Cardíaco y la performance del Ventrículo Derecho; 4) tanto la PGE1 como la Nitroglicerina mostraron una disminución de la PAM y de las RVS; 5) los vasodilatadores intravenosos pueden inducir hipoxemia por dilatación de áreas pobremente ventiladas, esto no se observa con el ON.

La disminución de la PCP y la consiguiente mejoría de la perfusión sistémica observada con los vasodilatadores intravenosos, sugiere que los mismos podrían ser superiores que el ON en presencia de Insuficiencia Cardíaca Izquierda. En estas circunstancias ya habíamos señalado que el ON puede empeorar una ICI (sobretodo descompensada), por disminución de la PAP, aumento de la PCP y de la precarga del Ventrículo Izquierdo.

En definitiva, el trabajo confirma algunos hallazgos ya comentados ( la efectividad y la selectividad del ON en el tratamiento de la HTP), pero tiene como observación interesante el hallazgo de igual eficacia en la reducción de la RVP, la mejoría del Indice Cardíaco y la performance del Ventrículo Derecho, así como también la posible ventaja de los vasodilatadores intravenosos en la Insuficiencia Cardíaca Izquierda, lo cual pone en duda la administración de ON a todos los pacientes que presentan HTP post cirugía cardíaca.

Sin embargo estos resultados no permiten sacar conclusiones aun, de modo que se requieren más trabajos en el futuro.

Los pacientes portadores de coronariopatía pueden presentar HTP previo a la cirugía o posterior a la misma.

Luego del by-pass cardiopulmonar, se puede observar HTP por disfunción del endotelio vascular debido a cambios impuestos por la CEC, como ya fue comentado.

Como lo demuestran varios trabajos, el ON resulta eficaz en reducir la PAP en pacientes que fueron sometidos a By-Pass Coronario.

En el trabajo de Fullerton y colaboradores (34), fueron estudiados 20 pacientes luego de realizarles By-Pass Coronario y posterior al destete del By-Pass Cardiopulmonar.

El ON inhalado fue efectivo en descender la PAP media sin descenso de la PA sistémica, y también disminuyó las RVP, con concentraciones entre 20 y 40 ppm. (figuras 3 y 4)

Las RVP y la PAP retornaron a los valores basales luego de suspender el ON.

También se demostraron los efectos beneficiosos del ON sobre la PAP en el trabajo de Rich y colaboradores. (35).

En el mismo, se estudiaron 20 pacientes sometidos a By-Pass Coronario o recambio de válvula mitral con PAP mayor a 20 mmHg, requiriendo 5 de ellos, dispositivo de asistencia ventricular (VAD) como soporte circulatorio mientras se realizó el estudio.

Previo al by-pass cardiopulmonar, los pacientes no recibieron inotrópicos o vasodilatadores intravenosos.

De los 20 pacientes, 13 requirieron dobutamina, 7 adrenalina y 17 nitroglicerina después del By-Pass Cardiopulmonar.

De los 5 pacientes que recibieron VAD, se les administró a 4 de ellos nitroprusiato y a todos dopamina y nitroglicerina.

Se les administró ON inhalado 20 ppm, antes y después del By-Pass Cardiopulmonar, y se observó que disminuyó la PAP de 36±3 a 29±2 mHg y de 32±2 a 27±1 mmHg antes y después del mismo respectivamente, y de 68±12 a 55±9 mmHg en pacientes con VAD.

También disminuyó la RVP significativamente. (40%)

La PVC, el GC, y la PA sistémica no sufrieron cambios.

La PaO2 y la PAM se incrementaron en los pacientes con VAD.

La PAP y la RVP retornaron a los valores basales 6 minutos después de suspender el ON.

Además la disminución de la RVP, después de la inhalación de ON fue proporcional a los valores basales de la misma. Esto podría significar que la RVP no parece ser alterada por el By-Pass Cardiopulmonar, la presencia de VAD o la infusión de nitritos.

Los niveles de metahemoglobinemia no fueron significativamente diferentes antes y después de la inhalación de ON.

El trabajo concluye que 20 ppm de ON inhalado actúan como un vasodilatador pulmonar selectivo en pacientes sometidos a cirugía cardíaca antes y después del By-Pass Cardiopulmonar, y también en los pacientes en los cuales se requiere VAD.

Los efectos beneficiosos sobre la oxigenación arterial, también fueron demostrados en el trabajo de Prendergast y colaboradores (36).

En el mismo, se estudiaron 40 pacientes que fueron sometidos a cirugía de By-Pass Coronario, de los cuales 20 recibieron ON y soporte ventilatorio, y los 20 restantes sólo recibieron soporte ventilatorio.

La concentración de ON óptima fue de 20 ppm en el 60 % de los pacientes.

Se observó en el grupo en que se realizó ON (10 a 30 ppm), una mejoría de la oxigenación arterial ( 8.4 ± 1.4 Kpa antes y 11.8 ± 1.5 Kpa después de 4 horas), y una disminución del período en que se realizó ventilación mecánica ( 67 ± 5.9 vs. 85 ± 6.5 horas).

No pudieron distinguir una diferencia en cuanto a la estadía en la unidad de cuidados intensivos o en el alta del Hospital.

También en este trabajo se demostró que los niveles de metahemoglobinemia no aumentaron significativamente.

A la salida de la CEC luego de un transplante cardíaco, existen factores que contribuyen a la HTP y falla del Ventrículo Derecho: los efectos de la isquemia y preservación, la denervación y la manipulación quirúrgica del corazón donante, pueden empeorar la función del ventrículo derecho.

Además éste se enfrenta bruscamente a la presión pulmonar del receptor, habitualmente elevada, y a la que no está acostumbrado.

A esto debemos sumarle los efectos del By-Pass Cardiopulmonar sobre la vasculatura pulmonar como ya fueron señalados.

Es así que la HTP complica frecuentemente el transplante cardíaco o cardiopulmonar, siendo la causa más frecuente de deterioro hemodinámico en éstas circunstancias, y constituyendo además una amenaza de vida.

Kirklin y colaboradores (37), demostraron que la mortalidad en el postoperatorio inmediato se incrementa progresivamente con el aumento de la resistencia vascular pulmonar.

La misma afirmación surge del trabajo de Mc Carthy y colaboradores (38).

En estas situaciones de bajo gasto cardíaco, el uso de un vasodilatador pulmonar no selectivo, condiciona la aparición de hipotensión sistémica e isquemia del ventrículo derecho.

Sin embargo, el ON por su capacidad vasodilatadora pulmonar selectiva, se ha mostrado de gran utilidad en estos casos.

En el trabajo de Adatia y Wessel (39), se estudió la respuesta al ON en 11 pacientes con HTP previo al transplante.

El trabajo se realizó con monitorización hemodinámica invasiva realizada previo al transplante cardíaco, de pulmón o ambos.

Se dividieron en dos grupos en base a la presión en aurícula izquierda (PAI): 6 pacientes tenían PAI elevada (27 ± 4.2 mmHg), RVP y gradiente transpulmonar altos, función ventricular izquierda severamente comprometida; 5 pacientes presentaban PAI bajas, pero RVP elevada y función ventricular izquierda normales.

En los pacientes con PAI elevada se estudió la RVP en presencia de ON. La PAP disminuyó de 71.7 ± 12.9 a 58.5 ± 10.4 mmHg, así como también disminuyó significativamente la RVP. También hubo una tendencia en estos pacientes al incremento de la PAI 27.0 ± 4.2 a 32.2 ± 4.9 mmHg.

Sólo un paciente del grupo con PAI baja respondió al ON con una caída importante de la PAP y la RV pulmonar.

Este trabajo sugiere que los valores de PAI serían un buen predictor de la respuesta de la vasculatura pulmonar al ON, y que entonces éste provocaría disminución de la PAP especialmente en los pacientes con ICI, o con valvulopatía mitral.

Estos resultados se contradicen con los que veníamos observando, ya que en el resto de los trabajos el ON descendió la PAP independientemente de los valores de PAI, y sí en forma directa a la magnitud de la HTP previa.

El trabajo también sugiere, que en situaciones clínicas en que se vea aumentada la PAI ( ICI, valvulopatía mitral), la misma puede verse empeorada, debido a un aumento del retorno venoso, empeorando de esta forma la situación clínica del paciente. Estas observaciones afirman las observadas por Schmid y colaboradores para pacientes con valvulopatía mitral, requiriéndose más trabajos que apoyen estas conclusiones.

Comunmente se requieren fármacos inotrópicos y vasodilatadores luego de un transplante cardíaco.

Al igual que para el tratamiento de otras patologías, la PGE1 y la Prostaciclina pueden ser útiles, pero presentan la limitante de la hipotensión sistémica.

Se comparó la administración de ON y PGE1 en el trabajo de Rajek y colaboradores (40), en el cual los pacientes fueron designados al azar para la inhalación de ON o la infusión intravenosa de PGE1.

A los pacientes a los que se les administró PGE1 (n=35), se comenzó con el fármaco 10 minutos antes del destete del By-Pass Cardiopulmonar, administrando 8 ngr/kg/min. La dosis se fue aumentando en forma escalonada hasta 24 ngr/kg/min.

A los que se les administró ON (n=35), se comenzó con 4 ppm y se aumentó en forma escalonada hasta 24 ppm.

Ambos fármacos fueron aumentados de manera de mantener la PAP menor a 25 mmHg.

Se administró Isoproterenol 10 minutos previo al destete del By-Pass Cardiopulmonar.

En el grupo que recibió ON, la RVP disminuyó a la mitad inmediatamente después del By-Pass Cardiopulmonar, y permaneció incambiada durante 6 horas después de la cirugía.

En cambio, en los pacientes que recibieron PGE1, la RVP solo disminuyó un 10%, pero la misma continuó disminuyendo gradualmente hasta 6 horas después de la cirugía, hasta alcanzar un valor similar al obtenido con el ON.

Inmediatamente después del By-Pass Cardiopulmonar, la PAP media disminuyó aproximadamente un 30 % con ON, manteniéndose incambiada hasta 6 horas después de la cirugía. En cambio con la PGE1 disminuyó solo 16% al inicio y permaneció así durante 1 hora.

La frecuencia cardíaca, la PAM, la presión en aurícula derecha y la PCP en cuña no fueron significativamente diferentes en ambos grupos. Llamativamente, a diferencia de lo que veníamos observando en el resto de los trabajos, la PGE1 no produjo hipotensión arterial sistémica significativa.

Los resultados hemodinámicos comentados se muestran en la tabla 5.

El destete del By-Pass Cardiopulmonar fue exitoso en todos los pacientes que recibieron ON, pero no lo fue en 6 pacientes que recibieron PGE1.

En conclusión, el presente trabajo sugiere una mayor utilidad del ON frente a la PGE1 luego del transplante cardíaco, por su rápido y predecible efecto sobre la RVP, facilitando de esta manera el destete del By-Pass Cardiopulmonar.

En definitiva en el transplante cardíaco, el ON se mostró eficaz en la reducción de la PAP, pero en aquellos pacientes que presentan ICI puede resultar perjudicial, por los motivos ya comentados.

Después de la CEC es obligada la administración de Protamina para revertir la anticoagulación debida a la heparina.

La Protamina puede provocar algunos efectos indeseables, entre los que se incluyen: hipotensión arterial sistémica, broncospasmo, depresión miocárdica y vasoconstricción pulmonar e HTP, que en algunos casos puede llegar a ser fatal. La vasoconstricción pulmonar parece estar mediada por tromboxano, un potente vasoconstrictor.

El ON se ha sugerido para tratar la HTP pulmonar inducida por Protamina, siendo su gran ventaja, la rapidez de su administración y su efecto vasodilatador pulmonar selectivo.

Fratacci y colaboradores (41), demostraron que el ON atenúa la HTP durante la administración de Protamina, sin ocasionar hipotensión sistémica.

Es interesante destacar el reporte de una caso (42), de un paciente de 75 años sometido a un By-Pass Coronario, en el cual luego de 4-5 minutos de haber recibido Protamina, presentó un repentino incremento de la PAP de 65/40 mmHg (PAP sistólica y diastólica respectivamente), seguido de una importante disminución de la PA sistémica. Se discontinuó la protamina y se administró Amrinona (100 mg. en bolo i/v) y se aumentó la infusión de Noradrenalina que venía recibiendo. Con este tratamiento, la PA sitémica alcanzó valores mayores a 100 mmHg y la PAP retornó a los valores previos (26/15 mmHg).

Se continuó con la protamina y nuevamente la PAP aumentó dramáticamente (70/38 mmHg), y en este caso no hubo respuesta al tratamiento anteriormente dicho.

El paciente se retornó al By-Pass Cardiopulmonar, comenzando con la inhalación de ON a 40 ppm, destetándolo gradualmente del mismo, junto a la administración de Noradrenalina y Dobutamina.

En los siguientes 15 minutos, la PAP continuó disminuyendo hasta 20/8 mmHg y la PA sistémica aumentó a 120 mmHg.

Se completó la administración de Protamina, no observándose HTP. El paciente se trasladó a una unidad de cuidados intensivos en forma satisfactoria.

Ocasionalmente en Cirugía Cardíaca puede estar indicada la ventilación a un solo pulmón, por ejemplo, durante la disección de la arteria mamaria al abordarla a través de insiciones paraesternales, o bien mediante toracoscopías. La ventilación unipulmonar puede incrementar la PAP, sobre todo en aquellos pacientes con las RVP previamente elevadas.

En el estudio de Rich y colaboradores (43), se demostró que la administración de ON a razón de 20 ppm, en pacientes coronarios con HTP, sometidos a ventilación unipulmonar durante la disección mamaria, es eficaz en descender la HTP sin empeorar el shunt pulmonar ni disminuir la oxigenación arterial.

El ON ha demostrado presentar una gran utilidad en el tratamiento de la HTP por distintas patologías, tanto en niños, como en adultos.

Existe unanimidad en los diferentes trabajos en cuanto a los beneficios que aporta el ON sobre la hemodinamia ( disminución de la PAP, de la RVP, sin alterar la RV sistémica y con mejoría de la fracción de eyección del Ventrículo Derecho), así como también sus efectos a nivel respiratorio ( mejoría de la PaO2, de la relación PaO2/FiO2, con disminución del shunt pulmonar).

El mismo además, presenta como ventajas: la rapidez en su inicio de acción, la facilidad de su administración, su efecto predecible, su acción reversible rápidamente y la vasodilatación pulmonar selectiva, este último efecto, lo diferencia claramente de los vasodilatadores sistémicos.

Dentro de sus desventajas destacamos el costo económico elevado de las medidas de seguridad que exige su administración y la posibilidad de desarrollar metahemoglobinemia y toxicidad por NO2. Estas sin embargo, como lo demuestran los diferentes trabajos, no aumentan significativamente con las concentraciones de ON utilizadas para las diferentes patologías y en los períodos utilizado, pudiendo afirmar que la inhalación de ON resulta segura si realizamos una administración y monitorización adecuada del mismo.

En cirugía cardíaca ha mejorado notablemente la performance de los pacientes

en el perioperatorio, pudiendo también afirmar que el ON sería el vasodilatador de elección en muchos de los mismos, lo cual es debido a su capacidad vasodilatadora pulmonar selectiva .

Si bien existen trabajos que sugieren la misma eficacia que los vasodilatadores sistémicos en la reducción de la HTP y en la mejoría de la performance del Ventrículo Derecho, el ON puede resultar eficaz en hipertensiones pulmonares de dificil tratamiento con los vasodilatadores sistémicos, y además el mismo no produce hipotensión arterial sistémica, la cual resulta enormemente perjudicial en la mayoría de los pacientes que se someten a una cirugía cardíaca, así como tampoco no exacerba el shunt pulmonar.

Sin embargo, en aquellos pacientes con Insuficiencia del Ventrículo Izquierdo, la administración de vasodilatadores sistémicos, presenta el beneficio adicional de la disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, así como también de la postcarga. En estas situaciones el ON podría resultar perjudicial requieriéndose futuros estudios que permitan extraer mayores conclusiones al respecto.