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Porfirias y Anestesia
UNIVERSIDAD DE
LA REPUBLICA
FACULTAD DE
MEDICINA
CATEDRA DE
ANESTESIOLOGIA
PORFIRIAS
Y ANESTESIA
MONOGRAFIA DE 3er AÑO
DRA ANABELA SAMANIEGO
INDICE :
-Introducción
-Objetivo
-Historia
-Fisiopatología
-Clasificación e incidencia
-Patogenia de la fotosensibilidad
-Patogenia de las crisis porfíricas
-Porfiria aguda intermitente
-Tratamiento de las crisis porfíricas
-Porfiria Variegata
-Porfiria cutánea tarda
-Coproporfiria hereditaria
-Porfiria de Doss
-Características clínicas: ataque agudo
-Evaluación preoperatoria
-Manejo intraoperatorio
-Anestesia regional
-Monitorización
-Manejo postoperatorio
-Resumen
-Referencias bibliográficas
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades en que se altera el
metabolismo de las porfirinas se llaman porfirias (del griego porphyra:
morado, púrpura).
La síntesis de porfirinas en las personas
normales es un proceso dinámico sujeto a variaciones periódicas
tales como el envejecimiento y el ciclo menstrual, se realiza a
merced de complejos pasos metabólicos perfectamente conocidos.
De entre las enzimas necesarias destaca la ALA- sintetasa (ALA-S)
porque pone en marcha el ciclo y limita el ritmo de la reacción.
La importancia para nosotros como
anestesiólogos radica en que a pesar de la escasa incidencia en
nuestro medio, existen algunos casos conocidos de la enfermedad,
predominando la forma aguda intermitente, que como veremos
constituye una de las formas capaces de ser inducidas por drogas,
el conocimiento, entonces, de esta patología y sus implicancias
anestesiológicas constituye un desafío cuyo aceptación
redundará en menor morbimortalidad para el paciente.
OBJETIVO
El propósito de la presente revisión es el de
actualizar aspectos de esta enfermedad, sobre todo en lo que
concierne al manejo anestesiológico de la misma, con el fin de
obtener mejores resultados y ofrecer las mejores garantías al
paciente portador de porfiria que debe someterse a un acto
anestésico- quirúrgico.
Historia
Las porfirias fueron reconocidas a fines del
siglo XIX, por primera vez por Günther en 1911 describió una
porfiria congénita con lesiones cutáneas (hidroa estival) y
afectación hepática, cuya patogenia y tratamiento se
desconocían, aunque si se conocía la predisposición familiar a
padecer la enfermedad. Hasta entonces la porfiria había sido un
concepto puramente bioquímico. A través de Garrod (1923),
Waldenström (1937) y otros se llegó a Dean y Barnes (1952) que
en ciudad del cabo descubrieron una forma genética de porfiria
llamada variegata o sudafricana, mediante el que ha sido
reconocido como "el más completo ensayo de genética
humana".
Actualmente las porfirias se consideran como un
grupo heterogéneo de enfermedades adquiridas o hereditarias con
carácter autosómico dominante o recesivo, caracterizadas todas
ellas por una anomalía en la biosíntesis del hem. Cada porfiria
tiene un patrón típico de hiperformación y acumulación de
porfirias o de sus precursores y se consideran tanto alteraciones
metabólicas como hematológicas(1)(2)(3) (4)(13)
Fisiopatología
Biosíntesis del hem
El objetivo de la porfirinogénesis reside en
la formación del producto final, el hem, grupo prostético de
diversas hemoproteínas .
El hem actúa también como cofactor en la
oxidación de prostaglandinas e indolamina y en la producción de
GMP cíclico.
Aunque la biosíntesis de hem se realiza en
casi todas las células del organismo, la médula ósea y el
hígado son los lugares en los que la porfirinogénesis es
especialmente activa. Un adulto normal sintetiza unos 7µmol/kg/
día de hem, de los cuales al menos el 80% se destina a la
formación de hemoglobina, para lo cual se requiere un gasto de
unos 300 mg/ día de ácido deltaminolevulínico (ALA) en la
médula ósea . El hígado consume unos 50 mg/ día de ALA para
sintetizar el 15% del hem total y aproximadamente dos tercios de
dicha cantidad se utilizan para la formación del importantísimo
citocromo microsómico P450.(2.)
La vía sintética del hem y el sitio de
déficit enzimático de cada tipo de porfiria se ven a
continuación .
Tipo de porfiria biosíntesis del hem enzima
Glicina +succunil CoA
¯ ALA sintetasa
Ácido aminolevulínico (ALA)
¯
PORFIRIA DE DOSS(PLP) ALA
deshidrasa
Porfobilinógeno(PBG)
PORFIRIA AGUDA
INTERMITENTE (AIP) ¯ PBG
Deaminasa
Hidroximetilbilane
¯ Uroporfirinógéno cosintasa
Uroporfirinógeno ® Uroporfirina
PORFIRIA ¯ Uróporfirinógeno decarboxilasa
CUTANEA TARDA(CTP)
Coproporfirinógeno ® Coproporfirina
COPROPORFIRIA
HEREDITARIA(HCP) ¯ Coproporfirinógeno
Oxidasa
Protoporfirinógeno
PORFIRIA VARIEGATA (VP) ¯ Protoporfirinógeno
oxidasa
Protoporfirina
Ferroquetalasa + hierro
HEME
+GLOBIN ¬ ® + APOPROTEINA
¯ ¯
HEMOGLOBINA otros pigmentos
Respiratorios
Cada tipo de porfiria tiene un patrón
característico de sobreproducción y acumulación de precursores
hem basados en la localización de la disfunción enzimática en
la vía de la síntesis del hem.
El paso limitante en la síntesis del heme es
la condensación de succinil coenzima A y glicina para formar
ácido gamma amino levulínico (ALA), catalizada por la enzima
mitocondrial ALA sintetasa. La actividad basal de la ALA
sintetasa es substancialmente más baja que la de las
subsequentes enzimas de la vía sintética y por lo tanto cambios
en la actividad de la ALA sintetasa son pasos limitantes,
controlando la velocidad de la síntesis del heme. El heme, el
producto final del vía sintética, ejerce una regulación
feedback negativa sobre la actividad de la ALA sintetasa.(1)
(13).No solo inhibe su transcripción y traducción sino que
probablemente bloquea también su tránsito desde su origen
citosólico hasta su destino mitocondrial.(2).
El déficit específico de una enzima en cada
tipo de porfiria resulta en un bloqueo parcial en la biosíntesis
del heme y menores niveles intramitocondriales de heme. El
feedback negativo disminuído a partir del heme contribuye a un
aumento de la línea de base de la actividad de la ALA sintetasa,
lo que es característico de las porfirias.
Las manifestaciones de la enfermedad son dadas
a través del aumento de la actividad de la ALA sintetasa ,
aumento de la acumulación de porfirinas en los tejidos o
disminución de la producción del grupo heme . El aumento en la
actividad de la ALA sintetasa resulta en niveles aumentados de
precursores heme proximales al sitio específico del déficit
enzimático. Esos precursores son porfirinógenos incoloros y no
fluorescentes. La oxidación irreversible de esos porfirinógenos
causa la formación de porfirinas , las cuales no tienen función
fisiológica conocida pero son reactivos altamente oxidantes. La
acumulación de porfirinas en la capa epidérmica de la piel
lleva a la fotosensibilidad cutánea.(1).(4).
La Porfiria Aguda causa a menudo, severa
neuropatía, la base para el deterioro multisistémico. Cambios
en los ganglios autonómicos, cuernos antriores de la médula
espinal, nervios periféricos, núcleos del tronco cerebral
axones cerebelosos, células de Schwann y de la sheaths de
mielina han sido demostrados .(1) (5) (6).(13)
El daño neuronal y la degeneración axonal
puede ser la lesión patológica primaria, con posteriores
cambios axonales que llevan a la desmielinización secundaria.(1)
(5)
Algunas hipótesis han sido propuestas para
explicar el mecanismo de la neuropatía porfírica.(1).Dos de las
más aceptadas atribuyen la disfunción neuronal a la
neurotoxicidad directa de la ALA ( no porfobilinógeno [PBG], o a
la disminución intraneuronal del grupo heme o a
ambos.(5)(7)(33). Así puede haber una relación significativa
entre el metabolito triptofano y/o deficiencia de folato y la
expresión clínica de la enfermedad.(1). La ALA está
estrechamente relacionada al GABA estructuralmente y puede
interactuar con receptores para bloquear la transmisión normal
del GABA(6). La neuropatía periférica que se ve es
predominantemente motora (debilidad distal y parálisis de los
músculos respiratorios) y puede también afectar los nervios
craneales (parálisis bulbar). La neuropatía autonómica puede
resultar en presión sanguínea lábil, hipotensión
ortostática, vasoespasmo y diaforesis, y el severo dolor
abdominal el cual es la característica del ataque agudo. El SNC
puede manifestarse como actividad epiléptica, depresión o un
sindrome cerebral orgánico (confusión, alucinaciones). (6)(8).
CLASIFICACIÓN E INCIDENCIA
Las porfirias se pueden clasificar de acuerdo a
tres características :
- El sitio principal de producción anormal
de porfirinas (hepáticas versus eritropoiéticas)
- La presentación : aguda o no aguda.
3- El patrón de déficit enzimático en la
producción del heme.
TIPOS PORFIRIA SEGÚN ORIGEN SEGÚN SÍNTOMAS
Congénita de Günther Eritropoyética Cutánea
Protoporfiria Eritropoyética Cutánea
Cutánea Parda Hepática Cutánea
Variegata Hepática Mixta
Coproporfiria Hepática Mixta
Aguda de Doss Hepática Aguda
Aguda intermitente Hepática Aguda (2)
El heme es un componente del sistema del
citocromo microsomal y mitocondrial y es sintetizado y usado en
todas las células.(1) (13) Los dos principales sitios de
síntesis del heme son las células hepáticas y eritropoiéticas
donde el heme es incorporado dentro de la hemoblobina y el
citocromo hepático. Las porfirias eritropoiéticas causan
sensibilidad cutánea extrema pero no alteraciones neurológicas
y no están asociadas con crisis precipitadas por drogas.(1).
Patogenia de la fotosensibilidad
Cinco de la siete variedades de porfiria pueden
manifestarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos
originados por la acción fotosensibilizante de las porfirinas
acumuladas.La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen
las porfirinas las capacita para absorber energía lumínica de
longitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las
moléculas porfirínicas quedan en estado de excitación. Aunque
el mecanismo de producción de las reacciones fotoquímicas
inducidas por las porfirinas pudiera ser común, se diferencian
dos patrones clínicos de respuesta cutánea.
1- Fotosensibilidad aguda o respuesta
fototóxica , caracterizada por sensación urente , dolor y
prurito asociados a edema. Ello ocurre en la protoporfiria
eritropoyética y tras la administración parenteral de
hematoporfirina .
2- Fotosensibilidad crónica, gradual
inicialmente indolora, con producción de ampollas, erosiones,
costras , cicatrices e hiperfragilidad dérmica. Este cuadro se
observa en las otras variedades de porfirias cutáneas. Tales
diferencias clínicas se atribuyen a las distintas propiedades
fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las porfirinas
hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción fototóxica sobre
estructuras diana lipófilas y se acumulan preferentemente en la
mitocondria, mientras que las porfirinas policarboxílicas
(uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarse sobre todo en
los lisosomas.La patogenia de la hiperpigmentación y de la
hipertricosis habituales en algunas porfirias, aún no se ha
aclarado.(2)
PATOGENIA DE LAS CRISIS PORFIRÍCAS.
Algunos pacientes afectos de porfirias agudas y
mixtas sufren los denominados "ataques agudos" o crisis
porfíricas, a las que se podría en forma simplista :
abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen una
constelación de signos y síntomas que inducen a frecuentes
errores diagnósticos y yatrogénicos y que hoy en día se
atribuyen a disfunción global del sistema nervioso.
Disfunción del SNA: dolor abdominal
(síntoma inicial y principal), dilatación de asas intestinales
, náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, HTA,
hipotensión postural.
Disfunción del SNC: síntomas psiquicos
sumamente variados, confución mental, alucinaciones,
convulsiones, sindrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética.
Disfunción del SNP: parestesias,
dolores en extremidades, espalda, cuello, tórax, abolición de
reflejos tendinosos , paresia y parálisis de músculos de
extremidades e incluso respiratorios.
En toda crisis porfírica se detecta una
excreción urinaria notablemente elevada de los precursores
porfirínicos, ALA y PBG; también se hallan incrementadas las
concentraciones urinarias de ALA en el saturnismo y en la
tirosinemia hereditaria, enfermedades ambas que muestran
síntomas muy semejantes a los de la crisis porfíricas.(2)
A continuación realizaremos una reseña de la
principales características de los tipos de porfiria que
podrían tener más importancia para los anestesiólogos ya sea
por su prevalencia como por el riesgo de desencadenar una crisis
porfírica.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
Bajo el término de porfirias agudas hepáticas
se agrupan todas las variedades de porfiria que pueden expresarse
clínicamente en forma de crisis abdomino psiconeurológicas, o
sea, las porfirias exclusivamente agudas ( intermitente y de
Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiria hereditaria).
La prevalencia de la enfermedad es muy difícil
de valorar (entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los
portadores del gen porfírico son asintomáticos. El gran
porfirinólogo Gold-Berg estima que la prevalencia de tales
portadores en Europa es de 1/20.000. Por su especial frecuencia
en el norte de Suecia(1/10.000)es comúnmente denominada porfiria
sueca. (1) (2)
Patogenia:
Alrededor del 85% de los pacientes muestran una
hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, linfocitos,
fibroblastos,hígado, células amnióticas) de la
uroporfirinógeno l-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente con
una reducción , también del 50%, de la concentración de la
proteína enzimática. El defecto se transmite en forma
autosómica dominante .(2)(9)(13)(33)
Cuadro clínico:
La existencia de hipoactividad de la
uroporfirinógeno l-sintetasa no es causa suficiente para el
desarrollo de las crisis o ataques agudos porfíricos , es
necesaria la actuación, reconocible o no, de diversos factores
desencadenantes. Entre ellos se destacan fármacos muy diversos
cuya acción porfirinogenética se ha demostrado por la
experiencia clínica o por su capacidad de modificar el
metabolismo de las porfirinas o del hem en experimentación
animal o en cultivos celulares.
De forma excepcional, las crisis porfíricas se
inician antes de la pubertad y rara vez después de los 50 años.
Son más frecuentes en las mujeres que en los varones , en las
primeras suelen aparecer entre los 20 y 30 años y en los
segundos entre los 30 y 40 años.(1)(2).
El comienzo y el final de la gestación y el
período premenstrual son momentos especialmente delicados.
Aunque se han citado experiencias contrarias, uso de
anticonceptivos orales se reseña como desencadenantes de
manifestaciones clínicas . Tales datos contribuyen a destacar el
importante papel que desempeñan las hormonas sexuales(2)(5).La
frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfíricas
son sumamente variables . Algunos pacientes solo padecen un
episodio agudo, mientras que otros sufren ataques muy reiterados
que oscilan entre ligeras molestias abdominales has crisis
mortales. Tal variabilidad depende no solo de la actuación de
factores desencadenantes sino del tipo de mutación genética
responsable de la porfiria.(2).
Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de
dolor abdominal continuo o cólico, irradiado a la espalda, con
dolor a la palpación pero sin verdaderos signos peritoneales,
timpanismo por dilatación de asas intestinales , náuseas,
vómitos y estreñimientos , más habitual que la diarrea. entre
los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean cabe
citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los errores que
lamentablemente han conducido a muchos pacientes a la sala de
operaciones.(2)(13)
Alrededor del 75% con predominio motor y
electromiográficamente axonal. El enfermo refiere parestesias de
los pacientes presentan previa , simultáneamente o sobre todo,
posteriormente, manifestaciones neurológicas tipo neuropatía,
calambres y dolores musculares en extremidades y cintura, lugares
en los que se inicia una debilidad progresiva y simétrica; la
parálisis puede llegar a afectar la musculatura respiratoria y
obligar al empleo de ventilación asistida mecanicamente ,
evolución que es anunciada por disfonía previa.(2) (13)
La arreflexia aquílea es un signo de inicio
precoz y recuperación tardía.
En la crisis plenamente establecida cabe temer
la aparición de convulsiones (20%).
En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal
e hipertensión arterial, transitoria en general pero que puede
ser permanente y originar , junto a la posible nefropatía por
analgésicos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal
crónica. Algunos pacientes evidencian hipotensión postural. La
incidencia de manifestaciones síquicas es elevada (50-70%)(2).
Datos bioquímicos:
Durante la crisis se excretan por orina grandes
cantidades de los precursores porfirínicos, ALA y PBG, y de
uroporfirina (2) (13). Esta última motiva la coloración
seudocolúrica de la orina la que todavía se oscurece más si se
expone al sol. La presencia de cantidades patológicas de PBG en
orina es patognomónica de porfiria hepática aguda.
Durante las crisis porfíricas se incrementan
las cifras séricas de urea y descienden las de potasio y sodio.
La hiponatremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a
silución por secreción inadecuada de hormona antiduirética (2)
(13). Es usual ver una ligera leucositosis así como un aumento
de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Se ha
descrito también un aumento de los valores séricos de
colesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina.Pueden
producirse episodios de hiperglicemia o hipoglicemia . La
comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la
uroporfirinógeno l-sintetasa ( PBG-desaminasa) reviste
particular importancia en la detección de los portadores del gen
porfírico, la mayoría de los cuales excretan cantidades
normales de ALA y PBG. Superada la crisis , la excreción
urinaria de precursores tiende a descender pero puede ser muy
elevada y oscilante a pesar de la completa normalización de la
situación clínica del paciente.(2) (13)(33).
Tratamiento:
En las porfirias hepáticas agudas reviste gran
importancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisis
porfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control ,
evitando en lo posible las asociaciones medicamentosas.(1)(2) (5)
El uso de alcohol y otras drogas ha de ser proscripto. Es
recomendable que la paciente evite el embarazo hasta que hayan
transcurrido al menos dos años de la última crisis. (2) El
embarazo puede exacerbar o provocar una crisis (8)(13).El
embarazo normal está asociado con excreción urinaria de ALA,
PBG y porfirinas que son 15-60 % mayor que en las mujeres no
embarazadas. La magnitud de esos cambios es mucho menor que
durante los ataques porfíricos . El embarazo en pacientes con
AIP ha sido asociado con una alta incidencia de ataques agudos de
porfiria (24-95%)resultando en una considerable mortalidad
(2-42%) y alta tasa de abortos espontáneos (6-12%),
hipertensión(16%)y niños con bajo peso al nacer.(8).
Probablemente la causa más común de muerte sea la parálisis
respiratoria a pesar que puede haber severos disturbios
electrolíticos, en particular, marcada hiponatremia e
hipocloremia.(36)
Por otro lado, se vió había una alta
mortalidad entre las primigrávidas y una baja mortalidad entre
las multigrávidas, eso parece indicar que cuanto más temprano
en la vida la enfermedad se vuelva manifiesta, peor es el
pronóstico en el embarazo posterior.(36).
El patrón de ataque en la embarazada
porfírica varía considerablemente entre pacientes individuales
y embarazos individuales . Es posible que un número de factores
se combine en una paciente susceptible para desencadenar un
ataque. El tiempo de máximo riesgo parece ser en el embarazo
temprano y en el puerperio donde es más probable que se
produzcan cambios en el balance de hormonas esteroideas. Es
posible que un aumento en un esteroide particular
porfirinogénico como la dihidroepiandrosterona (DHA) en un
embarazo particular lleve al paciente suceptible a un ataque
agudo de porfiria. Levere y Kappas (1968) han encontrado que
esteroides con un hidrógeno en la posición delta 5, en
particular pregnanediol, pregnanolone , causan aumento en la
síntesis de porfirinas, probablemente por bloqueo del inhibidor
de gamma ALA sintetasa.(36)(37) Ellos sugieren que la variable
reacción del embarazo depende de la variabilidad detoxificante
del hígado para mantener el ritmo con la producción de
esteroides. Pero eso falla en explicar la falta de correlación
entre los niveles de precursores de porfirinas en la orina y el
desarrollo de una exacerbación, y es claro que no hay todavía
parámetros clínicos o paraclínicos que indiquen cual de los
pacientes individuales va o no a desarrollar una exacerbación
peligrosa durante el embarazo.(36)
En un estudio realizado por Brodie y col. en 50
pacientes con un total de 129 embarazos, hubo solo una muerte
materna que ocurrió en 1954. Sin embargo, 54% de las pacientes
con AIP, 33% con VP y 25% con CPH tuvieron un ataque agudo de su
enfermedad durante el embarazo o en el puerperio. Así este
estudio sugiere que el pronóstico de la porfiria en el embarazo,
tanto para la madre como para el feto, es mucho mejor de lo que
la literatura sugiere. (27).
Los regímenes para adelgazar suelen ser
peligrosos, la dieta debe ser rica en hidratos de carbono. Las
evidencias sugieren que la excreción de porfobilinógeno está
inversamente relacionada a la cantidad de carbohidratos y o
proteínas en la dieta. Los carbohidratos bloquean la inducción
de la ALA sintetasa.(37)
La mayoría de la drogas comunmente usadas
disparan las crisis por disminución de los niveles de heme.
Los barbitúricos inducen el sistema del
citocromo P450 , eso incorpora más heme dentro de nuevos
citocromos, lo que disminuye los niveles de heme.
Los anticonceptivos orales causan destrucción
del grupo heme en los citocromos , requiriendo nuevo heme por
incorporación dentro de los citocromos.(1) Han sido asociados
con exacerbación de la AIP en algunas pacientes, pero fueron
exitosamente usados para prevenir ataques cíclicos en otras. Su
uso permanece contraindicado en la AIP, excepto potencialmente
para aquellas mujeres que tengan ataques recurrentes relacionados
al ciclo menstrual.(37).
La griseofulvina convierte el heme en N_metil
derivados, los que posteriormente inhiben la síntesis del heme.
Algunas hormonas esteroides endógenos se cree
que disparan la porfiria por aumento de la síntesis de la ALA
sintetasa (1).
La ferropenia debe ser corregida.
TRATAMIENTO DE LA CRISIS PORFÍRICA:
El paciente debe vigilarse de forma intensiva y
contínua para corregir las alteraciones del balance
hidroectrolítico, tratar oportunamente las infecciones que
surjan y monitorizar su función respiratoria por la posibilidad
de que requiera ventilación mecánica . se le deben aportar
2.000 -2500 cal., con un mínimo de 400g de hidratos de carbono ,
a través de las vías oral, enteral y/o parenteral.
El dolor abdominal y muscular cede en la
mayoría de los casos con analgésicos menores (AINES) pero a
veces son necesarios los narcóticos.
La promazina, clorpromazina y proclorpromazina
son útiles en el control no solo de las náuseas sino también
de las manifestaciones síquicas.(1) Son preferidas a la
metoclopramida la cual es porfirinogénica.(1)
Factores conocidos que disminuyen la actividad
de la sintetasa incluyen una alta carga de carbohidratos
(glucosa), propanolol, y un feedback aumentado a partir del
heme.(1)(5).
La hipertensión y la taquicardia son
características comunes de un ataque agudo y los adrenérgicos
b-bloqueantes son la terapia más apropiada. El propanolol
disminuye la actividad de la ALA sintetasa y aumenta los niveles
de hem intracelular en los tejidos. No se conoce si otros
adrenérgicos b-bloqueantes como labetalol, esmolol producen el
mismo efecto, pero el atenolol, un bloqueador selectivo b1, es
seguro.
La alfa-metil dopa está contraindicada ya que
hay informes tanto clínicos como de laboratorio implicándola en
crisis porfíricas.
Hidralazina está también asociada con
evidencias de laboratorio de porfirinogenicidad.
Blum y Atsmon describieron el alivio
sintomático completo inducido por 200 a 600 mg/día de
propanolol en un paciente que tuvo un severo ataque agudo de
porfiria variegata , mostraron una correlación entre la
administración de propanolol, mejoría clínica y reducción de
la excreción urinaria de porfirinas. Resultados similares en
casos de AIP fueron informados por otros autores. En porfiria
experimental inducida por allilisopropilacetamida en ratas y en
embriones de pollo in vitro, se encontró que el propanolol
administrado en grandes dosis disminuía la actividad de la ALA
sintetasa hepática y la excreción urinaria de ALA, PBG y
porfirinas totales. (1)(2)(37)(42) Resultados similares fueron
obtenidos por Douer y col.
Usualmente esta droga es bien tolerada cuando
se administra i.v , aunque grandes dosis puede estar asociadas
con hipotensión y bradicardia, especialmente en pacientes que ya
tienen un compromiso de la función cardíaca. Bonkowsky y
Tschudy describieron un paciente con AIP, en quien la
administración de dos dosis de 10 mg de propanolol, separadas
por 6 horas, fue seguida por una reacción fatal manifestada por
hipotensión y bradicardia. Ellos enfatizan que el propanolol
puede ser peligroso en pacientes con falla cardíaca incipiente y
pronunciada hipovolemia . Su uso en pacientes porfíricos
requiere una meticulosa y continua monitorización.
El mecanismo de acción del propanolol en la
porfiria aguda no es todavía claro. Debido a que algunos de los
síntomas de AIP son indicativos de hiperactividad adrenérgica,
y en algunos pacientes se encontró una excreción aumentada de
catecolaminas , es posible que el efecto de esta droga pueda ser
mediada por la reducción de la actividad simpática anormal. Sin
embargo, estudios en cultivos de células hepáticas de embriones
de pollo dan alguna evidencia de que el propanolol actúa
principalmente por su efecto de membrana no específico. Esos
investigadores mostraron que la inducción de la ALA sintetasa ,
es disminuída por la terapia con propanolol. Esa inducción de
la enzima puede ser el resultado de un aumento de la síntesis de
la misma.(42)
La presencia de convulsiones plantea enormes
dificultades terapeúticas, ya que la mayoría de los fármacos
anticonvulsivantes están a priori contraindicadas. Si las crisis
convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensión y la
hiponatremia, probablemente sean menos inseguras las BDZ que el
valproato sódico.(1)
Desde que el 20% de los pacientes en crisis
porfíricas desarrollan convulsiones generalizadas , la terapia
anticonvulsivante segura es necesaria. Los anticonvulsivantes
estándar incluyendo dilantin, barbitúricos,diacepan, son
seguros. El bromide es un tratamiento efectivo oral para el
tratamiento crónico pero no está disponible para el manejo del
ataque agudo. El diacepan ha sido recomendado para ataques agudos
a pesar de informes de crisis porfíricas luego de su
administración . El sulfato de magnesio es efectivo en los
pacientes con hipomagnesemia porfírica.(1)
Dado que el desencadenante de las crisis
porfíricas se atribuye a un vaciamiento del depósito hepático
de hem libre regulador , resulta lógico el intento terapéutico
de administrar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente
utilizada con aparente éxito. La administración de hematina en
dosis de 3mg/kg /día i.v puede acortar la duración de la crisis
y reducir la severidad . La respuesta al tratamiento ocurre
dentro de las 48 horas y dura varios días. (2) (37) Aunque es
fácil la obtención artesanal de hematina , no es recomendable
ya que su solución es muy inestable y sus productos de
degradación inducen trastornos de la coagulación,
tromboflebitis e incluso, lesión renal.(1)(2) Por otro lado, la
hematina no siempre está disponible inmediatamente y parece no
tener efectos sobre las complicaciones neurológicas. (7)(41).
La cimetidina, fácilmente disponible y que
atraviesa la BHE puede ser un complemento útil de la hematina.
Ya Horie había informado que la cimetidina en dosis de 800
mg/día vía oral, disminuía la excreción de ácido
aminolevulínico (ALA) en un paciente con AIP quien estuvo en
remisión. Ese estudio fue basado en el efecto inhibitorio de la
cimetidina sobre la síntesis del citocromo P450 hepático y la
actividad de la hem oxidasa, lo cual resulta en disminución del
consumo de hem con la consecuente inhibición de la ALA sintetasa
a través de un mecanismo de feedback negativo. Los estudios de
Baccino y col. están de acuerdo con estos hallazgos.(41). Aunque
la cimetidina no empeore el curso clínico y puede ser usado con
seguridad como un antagonista h2 en pacientes porfíricos, no
parece ser efectivo como terapia profiláctica.(1)
El efecto del hem arginato sobre el metabolismo
y la función hemoproteína fue estudiada durante 7 ataques de
porfiria hepática aguda en 5 pacientes. En cada ataque, este
compuesto redujo enormemente la sobreproducción de precursores
de porfirinas y reprimió la superactividad de la ALA sintetasa
medida en los leucocitos. El grado de reducócin de la
superproducción de precursores de porfirinas es mayor que el
observado con hematina y puede explicarse por la estabilidad del
hem arginato.(la vida del hem arginato es de aprox. 2 años,
frente a 3 meses de la hematina). El clearance de antipirina, un
índice de la función oxidativa del citocromo P450, el mayor
grupo de hemoproteínas hepáticas, aumentó durante la terapia.
Así, el hem arginato, no solo suprime la superproducción de
precursores sino también mejora el metabolismo oxidativo en la
porfiria aguda.(40)
Especial atención debe prestarse a la
corrección transfusional de la anemia que a menudo desarrollan
estos pacientes.
La mortalidad de las crisis porfíricas, que
hasta hace 20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser
excepcional en los países "porfírico-consciente",
gracias al diagnóstico precoz, a evitar los factores
desencadenantes y al adecuado manejo clínico de las crisis.(2)
La mortalidad de la crisis en otros países alcanza a 10% y es
debida primariamente a dos factores: procesos infecciosos y falla
respiratoria secundaria a depresión del centro respiratorio o
parálisis de los músculos respiratorios. El paro cardíaco ha
sido informado en pacientes severamente afectados con
cuadriplejia fláccida, coma o síntomas bulbares. La presencia
de arritmias severas puede preceder a un paro cardíaco
refractario(1).
PORFIRIA VARIEGATA
La designación de esta porfiria, también
mixta, pretende reflejar la variación posible de sus
manifestaciones clínicas .
También se le llama protocoproporfiria , por
sus rasgos de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo
porfiria genética sudafricana , por su importante prevalencia
(3/1.000) entre la población blanca de Sudáfrica.(1) (2)Su
prevalencia en Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos) En
España se han diagnosticado alrededor de 50 casos
asintomáticos.(2)
Afecta a ambos sexos con un comienzo entre los
10 y 30 años.(13)
Patogenia:
Se ha confirmado que la porfiria variegata,
está originada por una actividad defectuosa de la enzima
protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmite de forma
autosómica dominante, si bien algunos autores han comprobado una
hipoactividad simultánea de la ferroquetalasa, que podría
deberse a cambios estructurales de una de sus dos hipotéticas
isoenzimas.(1)(2) (13)(33)
Cuadro clínico:
Estos pacientes pueden padecer crisis
porfíricas idénticas a las asociadas a la porfiria aguda
intermitente y a la coproporfiria hereditaria o presentar un
cuadro de fotodermatosis clínica e histologicamente
indistinguible del de la porfiria cutánea tarda y con fragilidad
extrema de la piel, similar al de la coproporfiria hereditaria(1)
(2)(5).
La VP tiene un pronóstico tan bueno como la
porfiria aguda intermitente . los efectos sistémicos son más
comunes en mujeres mientras las manifestaciones cutáneas son
más comunes en hombres.(1)
Más del 70% de los pacientes sintomáticos
sudafricanos presentan un sindrome dérmico (en contraste con el
45% de los finlandeses) que constituye la única manifestación
de la enfermedad en el 50% de los casos. Sin embargo cabe
recordar que alrededor del 80% de los portadores del gen
porfíricos permanecen asintomáticos durante toda su vida.
Los estrógenos y el alcohol pueden llevar a la
expresión clínica de los defectos genéticos por lo que los
portadores deben evitar esos agentes.(33).
Datos bioquímicos:
El diagnóstico de tanto la coproporfiria o de
porfiria variegata puede ser establecida cuando están presentes
solo las manifestaciones cutáneas o, durante el período
sintomático, cuando se detecta un aumento en las porfirinas
fecales.(33).
La interpretación del análisis de las
porfirinas fecales puede ser difícil de interpretar. Los
constituyentes de la dieta y el metabolismo bacteriano puede
afectarla excreción y el límite entre normal y anormal.
También hay una circulación enterohepática de porfirinas
secretadas en la bilis lo que puede afectar las mediciones
fecales. Esos problemas pueden ser superados preferentemente por
el análisis de porfirinas biliares más que fecales y es
probablemente el procedimiento más usado por los centros de
referencia en el diagnóstico de la porfiria.(33).
También en esta variedad mixta , la
concentración urinaria de ALA y PBG suele ser normal durante las
fases quiescentes, mientras que se incrementa notablemente solo
durante las crisis porfíricas, momento en que la porfinuria
también se eleva a expensas sobre todo de la fracción
coproporfirina. Uno de los rasgos analíticos más
característicos de la porfiria
variegata es el aumento notable de la
excreción de porfirinas con predominio de la protoporfirina
sobre la coproporfiria y presencia de porfirinas ligadas a
péptidos (porfirina X).(2)
La difícil determinación de la actividad de
la enzima protoporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de
fibroblastos queda reservada para laboratorios altamente
especializados.
Tratamiento:
Las crisis porfíricas deben ser evitadas y
tratadas con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda
intermitente .(2)
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA
Se le llama con frecuencia porfiria
hepatocutánea tarda no solo por ser el hígado el lugar donde
predominantemente se origina el trastorno metabólico, sino
también por la hepatopatía que casi siempre acompaña a la
enfermedad.
Aunque es la variedad más frecuente de las
porfirias, la gran heterogeneidad genética de los defectos de la
uroporfirinógeno-decarboxilasa dificulta de modo considerable la
estimación de su prevalencia.
Si se incluyen los casos subclínicos,
detectados mediante estudios epidemiológicos, puede llegar a
cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países como las
Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania y España
Más de 1000 casos asintomáticos se han
diagnosticados en Praga y más de 500 en Madrid o en
Barcelona.(2)
Patogenia:
El defecto patogénico fundamental reside en
una hipoactividad hepática de la enzima
uroporfirinógeno-decarboxilasa, transmitida de forma autosómica
dominante, lo que origina una acumulación y una excreción
incrementada de uroporfirina y de otras porfirinas
policarboxílicas, responsables a su vez de los procesos de
fotosensibilización.(2) (13)
Se pueden encontrar varios subtipos basado en
el estudio de la actividad enzimática de los hematíes y la
cuantificación inmunoquímica de la proteína enzimática.(2)
Cuadro clínico:
Como es evidente, el término tarda hace
referencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las
manifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los
varones y cuarta en las mujeres. El inicio de los síntomas en la
segunda o tercera décadas es muy sugestivo de la variedad
"familiar" , mientras que su variante homocigota
(porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los
primeros años de vida. Por lo menos en España la enfermedad
manifiesta es 10 veces más frecuente en varones que en mujeres.
Sindrome dérmico: se ve en zonas expuestas al
sol : dorso de las manos, cara, cuello y, en las mujeres, en la
zona anterior de las piernas y pies. Luego del exposición y
sobre todo después de traumatismos mínimos (hiperfragilidad) se
desarrollan erosiones y ampollas tensas de contenido seroso, o
serohemático que, tras secarse o romperse, originan erosiones,
que luego dan lugar a cicatrices hiper o hipopigmentadas. Más
tarde son frecuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo
en las zonas preauriculares, cuello, escote frente y manos.
También se observa hipertricosis en las regiones temporomalares.
El examen histológico de la piel expuesta
evidencia depósitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno,
complemento y material PAS-positivo en la unión dermoepidérmica
y alrededor de los capilares dérmicos.
La porfiria cutánea parda es la única
porfiria hepática sin secuelas neurológicas .(2) (13) La
porfiria cutánea tarda es usualmente asociada con enfermedad
hepàtica pero no con crisis neurológicas agudas (1) (2)
Hepatopatía:
Además del consumo de alcohol y la propia
acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitad
de los pacientes muestran positividad de alguno de los marcadores
séricos de la hepatitis B.(2) (13)
La abstinencia de alcohol puede producir una
dramática reacción en los pacientes sintomáticos(13)
En España e Italia se ha comprobado
seropositividad de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C
en el 60-80% de los casos en amplias series. La incidencia de
hepatosiderosis es baja en las series españolas e italianas.
La clínica de la hepatopatía es pobre,
excepto por el frecuente hallazgo de hepatomegalia, solo el 6% de
los pacientes presentan signos indicativos de hipertensión
portal. La hepatopatía es muy variable, suele ser benigna y muy
lentamente evolutiva. La incidencia de hepatocarcinoma es mayor
en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis
hepática subyacente.
Datos bioquímicos:
Se confirma la presencia elevada de
coproporfirina y sobre todo, uroporfirina. Predominan las
porfirinas más policarboxílicas , o sea, las octocarboxílicas
y heptacarboxílicas. La concentración urinaria de ALA y PBG es
normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíricas.
También la excreción fecal de coproporfirina
está aumentada , debido a la eliminación de otras porfirinas
tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o porfirinas P,
patognomónicas de esta variedad de porfiria. Las porfirinas
eritrocitarias son normales, excepto en la variedad homocigota,
en la que se incrementa la protoporfirina.
La determinación de la actividad o de la
concentración de la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa
eritrocitaria solo permitirá comprobar valores disminuídos en
los individuos afectados de la variedad "familiar".(2)
La actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa puede
ser medida en glóbulos rojos aisladas. El tests es de escaso
valor en la comprobación de que los síntomas de
fotosensibilidad cutánea están dados por la porfiria cutánea
tarda, eso requiere los hallazgos apropiados de porfirinas
urinarias.
Además, la mayoría de los pacientes con
porfiria cutánea tarda tienen actividad enzimática normal en
los glóbulos rojos si bien los valores en el hígado son
subnormales.(33)
Los valores de transaminasas
glutámico-oxalacética (GOT) y glutámico-pirúvica (GPT) y
gammaglutamiltranspeptidasa están moderadamente elevadas en el
60-80% de los casos.
El 70% de los pacientes no tratados muestran
hiperferritininemia con un valor medio de 400 ng/ml.
Menos del 5% de los pacientes muestran cifras
de hematíes superiores a 5,9 millones/µL.
Tratamiento:
Solo durante la fase clínica o
bioquímicamente activa de la enfermedad se recomendará al
paciente evitar y protegerse frente a la exposición solar.La
supresión de los factores desencadenantes puede remitir el
proceso. Debería tratarse activamente los pacientes con una
uroporfirinuria mayor de 100-200 µg/L. El resto del tratamiento
consiste de drogas antipalúdicas como cloroquina, cuyo mecanismo
de acción consiste en formar complejos solubles con las
porfirinas acumuladas facilitando su excreción. La práctica de
sangrías repetidas constituye el método terapéutico de primera
elección, ya que el vaciamiento de los depósitos corporales de
hierro libera uroporfirinógeno-decarboxilasa hepática de los
aún ignorados mecanismos de inhibición a los que se encuentra
sometida. La pauta de flebotomías ha de ser individualizada.(2)
COPROPORFIRIA HEREDITARIA
Las series más numerosas (superiores a 100
casos)han sido publicadas por autores franceses y británicos. En
España solo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente
similar a la de Italia. La mayoría de los pacientes con HCP son
asintomáticos y el comienzo clínico puede estar asociado con
enfermedad hepática intercurrente . La presentación ha
ocurrido entre las edades de 7 y 75 años . El
pronóstico en general es bueno.(1).
La frecuencia de la HCP es también difícil de
estimar dado que la mitad de los individuos son asintomáticos
(expresión variable) y el número de casos informados es
pequeño.(1).
Patogenia:
La actividad defectuosa de la
coproporfirinógeno-oxidasa es objetivable en el tejido
hepático, los linfocitos y los fibroblastos.Su transmisión es
autosómica dominante. La posible existencia de crisis
porfíricas en las porfirias mixtas se ha pretendido atribuir a
la ausencia de hiperactividad compensadora de la enzima
uroporfirinógeno l-sintetasa.(2)
Cuadro clínico
Los casos sintomáticos, excepcionales, suelen
presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesiones
dérmicas. Aquellas son idénticas a las de la porfiria aguda
intermitente , y éstas a la de la porfiria cutánea tarda.
Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es baja en
cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunicado casos de
tetraplejía y parálisis de musculatura respiratoria, incluso de
evolución fatal. En todos los casos que presentaron crisis
porfíricas fue evidente la actuación de factores
desencadenantes.
Datos bioquímicos
La excreción urinaria aumentada de
coproporfirina III permite sospechar el diagnóstico. La
eliminación urinaria de precursores, ALA y PBG, se mantiene
normal durante las fases quiescentes y se eleva considerablemente
durante las crisis. Un notable porcentaje de portadores
asintomáticos tienen un patrón excretor de porfirinas normal,
su detección solo es posible por la comprobación de la
hipoactividad enzimática . El análisis cromatográfico de las
porfirinas fecales, comprobando la ausencia de isocoproporfirinas
o porfirinas de la serie P, descartará el diagnóstico de
porfiria cutánea tarda.
Tratamiento
Las crisis se tratan igual a las de la porfiria
aguda intermitente . A los pacientes con lesiones cutáneas se
les recomendará medidas generales para evitar la exposición
solar.
PORFIRIA DE DOSS
El alemán Doss describió en 1979, 2 casos de
una nueva forma de porfiria con sintomatología similar a la
variedad aguda intermitente y cuya anomalía reside en una
notable hipoactividad eritrocitaria y medular (2% del valor
normal) de la enzima ALA-deshidrasa. Solo se conocen 5 casos de
esta variedad homocigota de las porfirias que se transmite en
forma autosómica recesiva.
En la deficiencia heterocigota de
ALA-deshidrasa (actividad enzimática reducida al 50%) los
individuos afectos se hallan asintomáticos pero son
especialmente sensibles a los efectos del plomo, pudiendo, por
tanto, presentar signos y síntomas de saturnismo con plumbemias
apenas elevadas.
Las medidas profilácticas y terapéuticas
reseñadas respecto a la AIP son igualmente aplicables a esta
porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva con
membranas eritrocitarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa
podría ser una medida de utilidad temporal.(1)(2)
Características clínicas: ataque agudo
El ataque agudo ocurre solo en cuatro tipos de
porfiria: AIP, HCP, VP y PLP(1) (4)
Los signos y síntomas de una crisis aguda de
porfiria son bien conocidos y bastantes consistentes: dolor
abdominal severo, vómitos, ansiedad, confusión inestabilidad
autonómica manifestada por hipertensión y taquicardia,
deshidratación y alteraciones hidroelectrolíticos como
hiponatremia, hipokalemia e hipocalcemia.
AIP, HCP y VP pueden ser clínicamente
indistinguibles durante los ataques .(1).
En un estudio realizado por Eales y Dowle en 80
pacientes con ataque agudo de porfiria variegata, enfatizaron no
solo la alta frecuencia de hipocloremia, hiponatremia e
hipokalemia, sino también de azoemia. Los hallazgos apoyaron la
sugerencia de que las anormalidades electrolíticas son
atribuibles a la pérdida de electrolitos como consecuencia de
vómitos y una ingesta disminuída de sodio. La insuficiente
circulación renal y los severos disturbios catabólicos que
acompañan al ataque agudo son una explicación adecuada de la
azoemia , a pesar que la deshidratación clínica fue a menudo
mínima. Hubo pocos casos en los que el sindrome de secreción
inadecuado de hormona antidiurética pudo ser evocado.(39) La
hiperosmolaridad urinaria en presencia de hipoosmolaridad
plasmática puede ser el resultado de procesos fisiológicos
diferentes del exceso de A.D.H., por ej. una pérdida tubular de
sodio relacionado a una excesiva concentración de porfirinas y
sus precursores.(39).
El centro de cada una es la disfunción
neurológica (1)con deterioro significativo de tanto el sistema
nervioso parasimpático y simpático que ocurren durante un
ataque agudo (1)(10).
Durante la remisión la función mejora pero la
disfunción parasimpática puede persistir. (10).
La taquicardia es a menudo un indicador de
progresión de la enfermedad .(1).
Como la frecuencia cardíaca aumenta , la
condición del paciente generalmente empeora y con la mejoría
clínica de la taquicardia , usualmente se resuelve.
Las principales características clínicas
ocurren al mismo tiempo que la crisis aguda pero una paresia
residual puede persistir por años en ausencia de ataques
posteriores (34). La paresia por si no tiene implicancias
específicas para el uso de relajantes musculares.
La recuperación de la función mental a menudo
se retrasa con respecto a la recuperación física , y algunos
pacientes informan sentir ansiedad, inestabilidad emocional u
otros disturbios funcionales indefinidamente (1).
Las anormalidades electrolíticas ocurren
secundariamente a la deshidratación, vómitos y diarrea y pueden
llevar a severas hiponatremias e hipocloremias.(5) Stein y
colaboradores realizaron estudios para medir el volumen
sanguíneo en 9 pacientes con AIP. Todos tuvieron bajos
volúmenes sanguíneos , con un promedio de 67% a 97% de lo
normal.
A pesar que el sindrome de secreción
inadecuada de ADH es bien conocido en las porfirias agudas ,
presumiblemente dado por participación del hipotálamo, la
hiponatremia con niveles adecuados de hormona antidiurética
ocurre más a menudo. (1).
El diagnóstico de laboratorio de la crisis
porfírica puede involucrar el análisis fecal, pero más
frecuentemente involucra la cuantificación urinaria de porfirina
y precursores porfirinógenos (1). Estos pueden estar
marcadamente aumentados durante una crisis aguda pero pueden
retornar a lo normal durante la remisión. Esa normalidad puede
crear dificultades en el diagnóstico temprano y seguro en grupos
de alto riesgo así como en pacientes con una fuerte historia
familiar de porfiria. Algunos portadores del gen pueden además
permanecer asintomáticos a menos que se expongan a
precipitantes. Otra técnica conocida como análisis del gen
ligado ofrece un nuevo enfoque al diagnóstico de la PAI (1).
Eso permite una detección temprana e
inequívoca de portadores. Una temprana y exacta detección de la
enfermedad en pacientes de alto riesgo es de obvio beneficio para
un manejo seguro de la anestesia de aquellos afectados y
constituye un adelanto en términos de manejo anestésico
perioperatorio.(1).
EVALUACION PREOPERATORIA
Abdomen agudo y porfiria
Los siguientes síntomas pueden hacer sospechar
porfiria en pacientes con dolor abdominal agudo: cambios en el
estado mental (confusión, histeria) , neuropatía periférica
(motor> sensitivo), orina hipercoloreada e historia conocida
de porfiria (1)Una situación especial es la embarazada con dolor
abdominal agudo. Más de un 50% de las mujeres embarazadas que
tienen porfiria van a experimentar una crisis durante el
embarazo.Si la paciente con abdomen agudo, embarazada o no, no
tiene síntomas sugestivos de porfiria , las drogas anestésicas
y la terapéutica no debería ser modificada.
Porfiria aguda conocida
En la escena de la porfiria aguda conocida,
quizás la dificultad es cuando un ataque agudo es causado por y
es concurrente con una enfermedad que requiere intervención
quirúrgica por ej. la infección, fiebre y anorexia de una
apendicitis aguda induciendo la ALA sintetasa y precipitando una
crisis.
La evaluación neurológica debería
focalizarse sobre el estado mental y la neuropatía periférica .
Si se sospecha una crisis aguda, la atención sobre la
disfunción cranial y la sintomatología bulbar pueden impedir
una falla respiratoria.
La premedicación es importante, ya que el
stress sicológico por si solo ha sido informado como
precipitante de la crisis.(1)
Algunos informes han implicado a las BDZ
(1)(11)
Los narcóticos son seguros en porfiria con la
excepción de pentazocina, un agonista parcial. La escopolamina y
la atropina son consideradas seguras .
Los sedantes no narcóticos incluyen
droperidol, prometacina, hidrato de cloral y difenidramina.
MANEJO INTRAOPERATORIO
Los factores conocidos como precipitantes de
las crisis agudas incluyen fasting- deshidratación, infección,
stress sicológico, variación fisiológica de hormonas, ingesta
excesiva de alcohol y administración específica de drogas. Es a
este último punto que nos referiremos, especialmente en lo
que tiene que ver con los fármacos usados
habitualmente en la práctica anestésica. El mecanismo de la
inducción de la ALA sintetasa por drogas no está totalmente
entendido. La droga puede inducir la ALA
sintetasa y agregar el efecto de la inducción
enzimática sobre un defecto básico genético en las porfirias
hereditarias. También la estimulación de la enzima ALA
sintetasa puede ser resultado de la baja disponibilidad del hem.
Las drogas actuan sobre sitios receptores y, o
compiten con el hem o lleva a una disminución de la formación
del hem causado por un aumento en el citocromo P450 requerido
para su oxidación. La liposolubilidad también es una
característica de las drogas con efecto porfirinogénico.
A pesar que dichas drogas tienen variada
estructura química, algunos grupos están particularmente
implicados, como ureídos, drogas con grupos alil y compuestos
con grupos ester o amida sterically hindered a partir de
hidrólisis.(Racz and Moffat, 1974). Algunos esteroides son
también porfirinogénicos (Granick,1966; Granick and Kappas,
1967).
Drogas que son metabolizadas o excretadas
rápidamente no tienen adecuado tiempo de inducir las enzimas
mitocondriales y aumentar la concentración del citocromo P450.
Los barbitúricos tienen algunas
características en común con otras drogas porfirinogénicos.
Ellos tienen alta liposolubilidad , con una estructura ureída ,
y son metabolizados por oxidación involucrando la inducción del
citocromo P450. (Moore et al., 1970).
La pentazocina tiene un grupo alil en su
estructura. La lidocaína , una amida unida a un agente
lipo-soluble, es transformado por vía hepática microsomal
oxidativa .
La administración de drogas que aumentan la
actividad de la ALA sintetasa, va a tener poca consecuencia en la
gente normal. Sin embargo cuando ese efecto es superpuesto sobre
un defecto genético definido dentro de la vía sintética del
hem, como en la porfirias, puede precipitarse un ataque
agudo.(31).
INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA
El manejo de la anestesia en los pacientes con
`porfiria "inducible": AIP,VP, CPH, estará enfocada a
evitar la administración de drogas que puedan provocar un ataque
agudo. Sería prudente administrar anestesia con drogas
"seguras".(13)
.
TIOPENTAL
El Tiopental ha sido responsable de la mayoría
de los ataques precipitados por drogas, pero la naturaleza
multifactorial de las crisis porfíricas hace dificultosa la
interpretación de los datos aislados.
Desde que la deshidratación, infección,
fiebre y hormonas esteroides endógenas por si solas inducen la
ALA sintetasa , virtualmente cualquier droga administrada a un
paciente entrando en una crisis porfírica es implicada como
"trigger".
En forma interesante ,un "disparador"
conocido puede no inducir un ataque (1)(12)
Dundee and Riding en su artículo basado en las
observaciones de Deans, fueron los primeros que focalizaron la
atención sobre el riesgo de la anestesia con tiopental en las
porfirias.(12) (46). Desde entonces, se han publicado numerosos
informes de serios síntomas siguiendo a la administración de
barbitúricos (12). En una extensa serie informada por Eales, un
cuarto de los pacientes con ataques porfíricos habían recibido
tiopental antes o durante los síntomas agudos.(12). En un
estudio hecho por Pertti y col. se vió que aquellos pacientes
que estaban en un estado de latencia de las porfirias
"inducibles" (AIP,VP,CPH),tenían un ligero riesgo de
desarrollar síntomas porfíricos cuando se sometían a
intervenciones con uno o varios anestésicos incluyendo
barbitúricos.(12) El efecto del tiopental y otros anestésicos
durante un ataque agudo fue más difícil de evaluar , tanto por
la variedad de drogas que usaron como por el número pequeño de
pacientes.
Los casos informados en los cuales la anestesia
con barbitúricos en un paciente sintomático precipitó
síntomas agudos la mayoría son en Sudáfrica , donde la
prevalencia de VP es muy alta. Algunos de ellos son los
informados por Eales y Dean. Desde otras partes del mundo los
informes son pocos. Dos puntos son importantes en esos informes:
a- en algunos casos se administraron otras drogas precipitantes y
b- es probable que solo los casos de pacientes en quienes se
desarrollaron síntomas se hayan informados, lo que distorsiona
los resultados generales . En los estudios de Ward y Mustajoki se
evitó la selección, en esos estudios 65 episodios de anestesia
con barbitúricos fueron analizados y ninguno de ellos llevó a
un ataque de porfiria . Mustajoki y col. Concluyen que aunque el
tiopental puede ocasionalmente inducir síntomas en la porfiria
latente, eso puede ser raro.(12).
Slavin y col. informaron del caso de un
paciente portador de una porfiria aguda intermitente no
diagnosticada que recibió tiopental intravenoso en dos ocasiones
documentadas sin tener efectos deletéreos.(45)
En otro estudio el tiopental fue administrado a
27 pacientes con un ataque agudo de porfiria pero no en
crisis.(1) (12). Ninguno de esos pacientes desarrolló un ataque
postoperatorio.(12) De 10 pacientes que estaban en crisis aguda
previo a la inducción de la anestesia con tiopental, sin
embargo, siete empeoraron los síntomas porfíricos (12) Esos
resultados sugieren que la administración de drogas
porfirinogénicas no por si sola determina si un ataque va a
ocurrir. La administración de esas drogas es por lo tanto solo
un factor que puede precipitar la crisis . Sin embargo, a pesar
que el tiopental no siempre va a precipitar la crisis, los
barbitúricos están contraindicados en los pacientes porfíricos
conocidos.(1)(13).
PROPOFOL
Ha sido sugerido como una droga alternativa
para inducir la anestesia .
Algunos pacientes porfíricos han recibido
propofol sin evidencias clínicas de crisis aguda (1) (14)ALA
sintetasa no es inducida en modelos animales (1) (15) Un estudio
prospectivo de 13 pacientes con porfiria variegata (PV) no
mostraron evidencia de porfirinogenicidad cuando el propofol fue
usado para la inducción de la anestesia (1) (4)
Un caso reciente de un paciente con PV mostró
modesto aumento de porfirinas urinarias después de infusión de
propofol.(10)
Sin embargo como fue puntualizado por Harrison
et al (3)y Meissner et al (4),ese incremento ocurrió después de
la tercer anestesia consecutiva y no fue acompañada de síntomas
. El propofol es considerado "probablemente seguro" a
pesar de que se sugiere una monitorización cuidadosa de la
porfirinogenesis luego de la intervención.(3).
El uso de propofol en el contexto de porfirias
agudas ha sido y existen conflictivos informes en cuanto a su
seguridad (10).La mayoría de los trabajos involucran a pacientes
con VP y no con AIP (4) .
Mitterschiffhaler y col. Informaron el caso de
una paciente de 43 años , mujer a quien se le realizó anestesia
general en dos oportunidades usando propofol 100 mg i.v como
agente inductor , sin consecuencias bioquímicas o efectos
clínicos adversos. Ese autor aunque informó de la aparente
seguridad del propofol fue cauto en su recomendación hasta que
posteriores administraciones exitosas hubieran sido
documentadas.(17)
Tidmarshy col. Informaron de otra paciente de
26 años a quien se le realizó una intervención ginecológica
menor. La paciente tenía una historia documentada de AIP desde
1982 y no había recibido drogas porfirinigénicas en los 6 meses
previos. Desde 1974 había recibido cuatro anestesias generales.
En esta ocasión no recibió premedicación y se realizó una
inducción de la anestesia con fentanil 75 µg i.v.y luego
propofol a 2mg/kg.
La anestesia fue mantenida con enfluorano al
1-2 % y 66% de protóxido en oxígeno. La paciente fue dada de
alta a las 8 horas. Se obtuvieron muestras de orina antes de la
operación y 1 y 8 horas después de la misma y se realizó un
screening de porfirinas. Los resultado mostraron un aumento no
marcado en la concentración de porfobilinógeno en las muestras
postoperatorias comparadas con las del preoperatorio, a pesar que
se vió un ligero aumento en la concentración del ácido
aminolevulínico. La paciente no informó síntomas
postoperatorios atribuibles a porfiria.(9).
La valoración de la porfirinogenicidad de una
droga depende usualmente de la habilidad de detectar
concentraciones aumentadas de precursores porfirínicos siguiendo
a su administración. Es obvio, sin embargo que la relación
entre la concentración aumentada de precursores porfirínicos y
los síntomas clínicos manifiestos no es simple.(12). A pesar de
eso y en concordancia con el criterio corriente, los casos vistos
evidencian aval para el uso de propofol como agente inductor en
la AIP, y más generalmente su uso en el contexto de porfirias
agudas.(9).(32)
Todas las drogas que causan un aumento
posterior a su administración, en la actividad de la ALAS y
subsecuentemente en las concentraciones de ALA y PBG se considera
que tienen definitivamente efecto porfirinogénico. Por otro lado
, el agregado de un agente no porfirinogénico a un grupo de
animales control no debería aumentar esos niveles y así no
ejercer influencia en un sistema sensible. En un estudio
realizado en ratas, se comparó el efecto sobre la
porfirinogénesis entre el profofol y el fenobarbital. Se vió
que el fenobarbital debe ser definitivamente considerado como
porfirinogénico . El propofol no ejerció un efecto
porfirinogénico significativo en las ratas. Sin embargo hubo una
tendencia en el grupo de propofol hacia valores aumentados en
todas las mediciones relacionadas a la biosíntesis del hem.
El propofol (2,6 diisoproyfenol) es un
compuesto altamente lipofílico y es rápidamente metabolizado
por el hígado , menos del 0.3 % de la dosis administrada es
excretada sin cambios en la orina. El clearance corporal total
del propofol igual excede los mecanismos hepáticos , por lo que
se han propuestos sitios extrahepáticos de metabolismo. Para ser
porfirinogénica una droga debe interactuar con el sistema del
citocromo P450. Como el propofol es extensamente metabolizado por
el sistema microsomal hepático , teóricamente el tiene el
potencial de ejercer efectos porfirinogénicos.
En el modelo en embriones de pollo, se
encontró que el propofol ejerce potentes efectos
porfirinogénicos . Sin embargo ese modelo puede ser demasiado
sensible cuando se testea porfirinogenicidad. En contraste, en
los modelos de rata y en aquellos con
dicarbethoxydihydrocollidine no mostraron evidencia de
porfirinogenicidad asociados con la administración de
propofol.(16)
Moore y Parikh realizaron tests sistémicos de
diferentes agentes anestésicos en ratas y determinaron niveles
de gamma –ALA sintetasa como una medida de la inducción de
síntesis porfírica. Del gran número de drogas testeados , dos
barbitúricos (tiopental y metohexital), Althesin, y etomidato se
encontró que inducían fuertemente la síntesis porfírica y una
moderada respuesta fue encontrada con clordiazepóxido,
pentazocina, enfluorano y metoxifluorano. La ketamina no tuvo
efecto en ratas pero se encontró que induce la formación de ALA
en el hígado del embrión de pollo.
Esos resultados son difíciles de relacionar a
la porfiria a causa de que los efectos porfirinogénicos de los
químicos en experimentos animales probablemente defiere de
aquellos en humanos. Sin embargo los sistemas experimentales
serían el medio para testear el peligro potencial de las drogas.
Por lo tanto, a pesar que los anestésicos que inducen la
síntesis porfírica en experimentos animales parecen
habitualmente ser inocuos cuando se dan en concentraciones
terapéuticas a pacientes con porfiria latente, puede ser sabio
evitar esas drogas si se dispone de agentes alternativos.(12)
Kasraie y col. Informaron de un caso de un
paciente de sexo femenino de 30 años coordinada para cirugía
ambulatoria para septoplastia y reducción cerrada de una
fractura nasal, en quien se usó propofol para inducción y
mantenimiento de la anestesia. La paciente era portadora de
coproporfiria hereditaria. En el 4º día del postoperatorio, la
paciente reingresó al hospital con un cuadro agudo de abdomen y
se encontró: niveles de PBG de 127.6 mg/dl (NL 0,0-,02) y de ALA
de 0.14 mg/dl (NL 0,0-0,54) en orina. La paciente fue tratada con
analgésicos, dieta rica en carbohidratos, hidratación y
hematina y fue dada de alta en 9 días sin síntomas. A pesar de
que la posibilidad de enfermedad preexistente (faringitis) no
puede ser ignorada como factor contribuyente, la ausencia de una
evidencia objetiva de infección en el momento de la cirugía
lleva a creer que esa etiología para el ataque porfírico de
esta paciente es improbable.(19) (20). Por otro lado, esta
paciente recibió además 340 mg de lidocaína, 10 mg de
metoclopramida y eritromicina, agentes farmacológicos que más
adelante discutiremos.
Para considerar una droga como segura ,
idealmente la droga debería cumplir los siguientes criterios: 1-
no debería causar aumento en la producción de porfirinas o
precursores de porfirinas y no deberia inducir la ALA sintetasa o
disminuir la concentración del hem libre en tests de
laboratorio, incluyendo varios tipos de cultivos celulares. 2- la
droga debería ser excenta de potencial porfirinogénico en
humanos, su administración no debería seguirse por síntomas de
ataque agudo o por un significativo aumento en la excreción de
porfirinas o precursores .(4)(34)
En un estudio realizado por Meissner y col. Con
13 pacientes portadores de VP se usó propofol como agente
inductor. Los precursores de porfirinas urinarios y las
porfirinas fueron medidas antes de la operación y 1 y 5 días
después de la operación. La concentración plasmática y fecal
fueron medidas en el mismo período. La comparación entre esos
datos en los pacientes porfíricos y en 21 sujetos control en el
período de prueba reveló cambios no significativos en las
porfirinas o en los precursores después de la operación. La
concentración urinaria de porfirinas no excede los límites
establecidos para los pacientes con VP en remisión y no hubo
cambios en los perfiles de porfirinas en plasma y fecales ni
ningún síntoma de un ataque agudo de porfiria . Ellos
concluyeron que el propofol no pareció ser porfirinogénico
cuando se usó para la inducción de la anestesia en esos
pacientes.(4)
En general , el propofol es considerado seguro
en porfiria aguda, alteraciones bioquímicas en la biosíntesis
del hem luego de la administración de propofol se han visto solo
en tres pacientes. Dos de los cuales habían recibido agentes
porfirinogénicos además del propofol (10) mientras el tercer
paciente se le había dado una dosis total de 1300 mg de propofol
en un período de 40 minutos.(18)
Como la inducción de un ataque agudo en un
paciente con porfiria hepática es un fenómeno dosis dependiente
en forma importante, Böhrer extrapoló a partir de datos
animales que la inducción de anestesia con un bolo simple de
propofol en el paciente porfírico debería ser considerado una
ténica segura. El cuidado puede ser necesario, sin embargo ,
cuando se administra una gran dosis acumulativa de propofol ,
como en una anestesia intravenosa total.(16). El propofol fue
usado también por Kantor para la inducción de anestesia en una
paciente de 29 años portadora de AIP (cuyo diagnóstico se hizo
durante el embarazo)coordinada para cesárea .La elevación en el
PBG urinario postoperatorio puede hacer dudar de la seguridad de
esta droga , sin embargo no hubo manifestaciones clínicas de
porfiria aguda y los niveles en esta paciente asintomática
fueron extremadamente altos antes de la cirugía. Este autor
concluye que el propofol puede ser un apropiado agente para usar
en AIP a pesar que los datos no permiten una conclusión
definitiva acerca de su seguridad
Existen múltiples informes de pacientes en los
que se ha usado propofol para inducir anestesia con resultados
satisfactorios (21) (22)(32)(35)(44)
García-Galan y col. informaron de un caso de
un paciente de sexo masculino, de 64 años de edad, ccordinado
para herniorrafia inguinal izquierda que había sido
diagnosticado de PCT desde hacía 15 años. Su tratamiento
consistía de flebotomías periódicas y el paciente se
encontraba asintomático presentando solo una cifra de porfirinas
totales en orina, medidas por espectrofotometría, de 320 µg/24
h (normal <200) y una discreta alteración de las pruebas de
función hepática sin repercusión clínica. Se le administró
anestesia usando midazolan, atropina como premedicación, se
indujo con propofol y succinilcolina, mantenimiento con agente
inhalatorio, atracurio y fentanil . El paciente se mantuvo
estable en el intraoperatorio, las cifras de porfirinas en orina
fueron de 322 y 319 al primer y quinto día posoperatorio,
respectivamente, y el enfermo fue dado de alta hospitalaria sin
haber presentado complicaciones a los 7 días de la cirugía
(34).
KETAMINA
Bancroft y col. Informaron de un caso de una
paciente de 21 años , sexo femenino, grávida, portadora de
acondroplasia, con AIP , coordinada para cesárea. La historia
familiar incluía : madre, tío y tía materna y tres hermanos.
Se le realizó la inducción de la anestesia con 2mg/kg de
ketamina i.v , seguida de succinilcolina 100 mg i.v ,IOT,y
ventilación controlada con 60% de protóxido en oxígeno. El
curso postoperatorio fue satisfactorio.
La anestesia subaracnoidea en enanos
acondroplásicos es riesgoso a causa de que la médula espinal
del adulto acondroplásico frecuentemente llena el canal espinal.
Sin embargo , Walts y col , a pesar de tener dificultades
técnicas en la realización de anestesia subaracnoidea o
peridural en 8 enanos acondroplásicos , no tuvieron secuelas
neurológicas .Sin embargo en este caso se prefirió la anestesia
general por los problemas neurológicos asociados con la
acondroplasia.
A pesar que se ha establecido el uso seguro de
ketamina (2mg/kg) para la inducción de la anestesia en cesárea
, la experiencia clínica con ketamina en AIP es limitada .
Kanback informa de un caso de un paciente de 17
años, de sexo masculino portador de AIP , quien estando en la
fase latente de la enfermedad con tests preoperatorios normales
se le ralizó una anestesia para
colocación de un drenaje pericárdico. No se
le realizó premedicación y se le indujo con 1mg/kg de ketamina
y 1mg/kg de succinilcolina i.v. La anestesia fue mantenida con
halotano en una mezcla de oxígeno- protóxido. Se dosificó ALA
, PBG, coproporfirina, uroporfirina, electrolitos séricos y
glicemia antes y seriadamente hasta 24 horas del postoperatorio.
Se observó un aumento de todos los marcadores antes citados que
comenzó rápidamente antes de la inducción y alcanzó niveles
pico 8 horas luego de la misma y continuaron disminuyendo y
aumentando sucesivamente hasta el 3º día del postoperatorio. No
se observaron cambios hemodinámicos ni en los electrolitos
séricos. Basado en estos datos este autor afirma que el uso de
la ketamina es aun controversial, a pesar que otros autores
consideran a esta droga segura en porfirias.(26).
Rizk y col. Describen un paciente con AIP a
quien se le realizó anestesia con ketamina (4mg/kg) dos veces en
una semana sin secuelas neurosiquiátricas .
Los datos experimentales son conflictivos . A
pesar que la actividad de la ALA sintetasa aumenta
significativamente en embriones de pollo de 17 días inyectados
con ketamina (5-15 µg), estudios en ratas fallan al demostrar un
cambio en la actividad de esa enzima después de 20 mg/kg de
ketamina.(23).
La porfirinogenicidad del etomidato y la
ketamina administrados como infusión continua i.v fue estudiada
en modelos de ratas (con 3,5 dicarbethoxy-1,4-dihydrocollidine
(DDC) ) de VP latente. La ketamina no produjo cambios en la
actividad de la ALA sintetasa y en la producción de
intermediarios del hem tanto en el grupo tratado como en el no
tratado con DDC y parecería ser segura para usar en pacientes
con porfiria.(14)
V.Capouet y col. Informaron de un caso de
apendicectomía realizada en un paciente de 29 años de sexo
femenino, que concomitantemente presentaba signos de crisis aguda
de HCP . La inducción de la anestesia con ketamina 75 mg i.v fue
exitosa. El uso de ketamina para inducir a un paciente en la fase
aguda de la enfermedad, cuando el riesgo de agravación de la
crisis es mayor, no había sido previamente informados. Informes
de otros casos similares deberían ser vistos para apoyar la
opinión de que la ketamina es una droga segura para la
inducción de la anestesia durante la crisis aguda de
porfiria.(24)
Rizk y col.informaron de un caso de una
paciente de 61 años, sexo femenino, portadora de porfiria aguda
intermitente, a quien se le administró ketamina en dos
oportunidades en el plazo de una semana, con buen resultado.
Basado en este hecho el autor cree que la ketamina proveería una
alternativa segura a la inducción inhalatoria de la anestesia
para pacientes que tienen porfiria aguda intermitente.(47).
ETOMIDATO
Estudios iniciales sugerían que no era
porfirinogénico y fue usado en varios pacientes porfíricos sin
aparente riesgo clínico (experiencia personal, G.G. Harrison).
Posteriores evidencias a partir de estudios animales son
contrarias a eso y se informó de un caso de una crisis aguda en
humano siguiendo a su uso. Sin embargo, vale la pena notar que
esta droga tiene una extremadamente corta vida media y que su uso
como inductor no puede proveer un estímulo de suficiente
potencia y duración para estimular la síntesis del hem y evocar
un ataque agudo de porfiria. Solo si no hay otra alternativa se
podría sugerir el uso cauto de etomidato con cuidadosa
monitorización del paciente tanto clínica como bioquímicamente
después de la anestesia.(3).
En el estudio de la porfirinigenicidad citada
anteriormente para etomidato y ketamina; el etomidato, mientras
no produjo cambios significativos en la actividad de la ALA
sintetasa o en la producción de intermediarios del heme en las
ratas no tratadas, causó un aumento significativo del 47% en la
actividad de la ALA sintetasa con un aumento corroborativo del
85% en coproporfirina y un 40% de aumento en el contenido de
protoporfirina, en las ratas tratadas con DDC. Basado en eso el
etomidato debe ser considerado como potencialmente
porfirinogénico cuando es administrado como infusión continua
para anestesia i.v total. (14)(31).
PROPANIDINA
Se ha informado como insegura en una revisión
, ha sido generalmente aceptada como agente inductor de elección
y usada con seguridad en Sudáfrica como el agente inductor
estándar para pacientes porfíricos por 25 años .En un estudio
experimental con ratas se encontró esta droga dentro de las
probablemente seguras. (38) Desafortunadamente fue retirado de la
práctica a causa de la alta incidencia de recciones
anafilactoides producidas por su formulación con cremofor. El
retiro del Althesin por esa misma razón tuvo menores
consecuencias, porque esa droga ha mostrado ser potencialmente
porfirinogénica en modelos experimentales.(3)(31).
BENZODIACEPINAS
Incluyen drogas que pueden ser usadas para la
inducción anestésica como para sedación y ansiolisis, exhiben
una extraña falta de homogeneidad en su potencial
porfirinogénico. Ataques agudos han sido informados siguiendo al
uso de diazepan, clordiacepóxido, flunitrazepan y nitrazepan.
Mientras algunos datos a partir de estudios en animales
corroboran este hecho para los primeros tres (31), otros sistemas
experimentales han sugerido que ellos no son porfirinogénicos.
Así el uso seguro de diazepan para sedación durante crisis
porfíricas ha sido documentado.(1) (3). El lorazepan, el cual
está disponible en formulación i.v. no ha mostrado
porfirinogenicidad en experimentos animales. El midazolan, la
droga más apropiada como agente de inducción i.v. a causa de su
perfil cinético, parece ser porfirinogénico en estudios
experimentales en embriones de pollo y ha sido usado en pacientes
porfíricos sin efectos adversos. (3).
El midazolan como el lorazepan han sido usados
para inducir anestesia en pacientes con VP confirmada, con
seguridad.(1)(43)
MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA
Agentes inhalatorios
El enfluorano ha sido clasificado como
porfirinogénico basado solo en datos animales. (1) (3)(31). Aún
no han sido descrito ataques agudos en humanos si bien se conoce
su uso en porfíricos. Sin embargo, sin buenos datos clínicos
por el contrario, es probable que permanezca como posiblemente
inseguro.
El halotano, quizás el más ampliamente usado
de los anestésicos inhalatorios, debe su lugar
"contensioso" a dos informes clínicos adversos y
algunos datos experimentales. Eso es conflictivo con otros datos
experimentales asi como una larga lista de experiencia clínica
acumulada por Harrison y otros y también con la convincente
evidencia clínica y bioquímica de su seguridad en pacientes
porfíricos mostrado por una reciente prueba clínica controlada.
En ausencia de otro agente inhalatorio seguro, Harrison y col.
recomiendan halotano como agente de elección en la porfiria.(3)
En la experiencia de Meissner sobre 13
pacientes con VP , 10 recibieron halotano, con seguridad, esto
apoya la evidencia que el halotano, sumado al propofol, puede ser
usado con seguridad en porfirias agudas.(1)
El protóxido es considerado seguro.(1).
Lobo y col. apoyan el uso de agentes
inhalatorios, como protóxido e isofluorano a pesar de que los
halogenados no se consideran excentos de riesgo porque estimulan
inespecíficamente las enzimas mitocondriales, además de su
probada porfirinogenicidad en estudios experimentales. Hasta
ahora no han dado problemas a excepción del metoxifluorano y
enfluorano.(25)(31). Este autor piensa que siempre que se
seleccione el agente adecuado y se refuerce la premedicación en
forma conveniente , la anestesia inhalatoria aporta grandes
ventajas por su fácil manejo y posibilidad de interrumpir su
administración al menor signo de alarma.(25).
Relajantes musculares
La succinilcolina y la tubocurarina han sido
usadas extensamente y son seguros.(1) (3). La succinilcolina se
ha recomendado como preferida en comparación con los relajantes
no despolarizantes, por el hecho de que estos últimos pueden
requerir el uso de neostigmina como antídoto y ésta podría por
sí misma causar desmielinización por lo que debería evitarse
su uso.(46)
Otros relajantes musculares informados como
seguros incluyen vecuronio y atracurio. Es interesante notar que
algunos esteroides son considerados inseguros en la porfiria .
Vecuronio y pancuronio tienen una estructura esteroidea pero solo
el último ha sido incriminado como inseguro basado en datos
obtenidos a partir de animales.(1) (3). Faltan más experiencia y
datos definitivos (1)
El alcuronio , uno de los más ampliamente
usados, ha sido clasificado como inseguro por algunas autoridades
pero Harrison afirma que esta droga sigue usándose sin
complicaciones por algunos anestesistas en pacientes porfíricos
garantizando su clasificación preferiblemente como
"contencioso" y no como inseguro.(3).
Agentes analgésicos narcóticos
Con excepción de la pentazocine y tilidina,
los cuales son inseguros, los analgésicos narcóticos de los
cuales los análogos de la morfina son los más relevantes para
el anestesista, son de comprobada seguridad.(1) (3).
El fentanil es no porfirinogénico en sistemas
de embriones de pollo y ha sido usado con seguridad en pacientes
porfíricos.
La petidina , si bien se ha implicado en un
caso de ataque agudo, tiene un largo registro de uso clínico
seguro y es el analgésico de elección para el alivio
sintomático de la crisis aguda porfírica.(3).
Rushman y Jooste informaron de un caso de una
paciente de sexo femenino, de 52 años, a quien se le sometió a
una anestesia para la extracción de un lipoma. Veinte años
antes se había confirmado el diagnóstico de AIP a partir de un
cuadro neurológico que incluyó perdida de conciencia. A esta
paciente se le administró una anestesia intravenosa total en
base a propofol y alfentanil, con un resultado exitoso.(21)
Anestésicos locales
A pesar que la lidocaína ha sido encontrada
porfirinogénica en embriones de pollo y en ratas, ha sido, sin
embargo usada frecuentemente como anestésico local por Harrison
y col. en el paciente porfírico sin efectos deletéreos. La
procaína ha sido recomendada como anestésico local para
porfíricos desde que no han sido informados efectos adversos.
Sin embargo como no hay evidencia de ataques agudos de porfiria
en humanos, el uso de lidocaína y bupivacaína no estarían
contraindicados en la porfiria. (3).
La lidocaína está clasificada como
contenciosa basado en estudios no clínicos que han mostrado que
la droga es porfirinogénica en ratas y embriones de pollo.(20)
(28) Sin embargo, la extrapolación de la porfirinogénesis de la
lidocaína a los humanos no puede ser hecha ya que a muchos
pacientes se les ha dado lidocaína sin exacerbación de un
ataque. Eso incluye los pacientes de Kasraie, quienes han
recibido una dosis idéntica de lidocaína en un procedimiento
sin incidentes. (20).
No se han informado de exacerbaciones clínicas
después de la administración de anestésicos locales ester o
amida .(1)
La bupivacaína es considerada segura.(1)(28).
La procaína disminuye la actividad de la ALA
sintetasa en el modelo experimental con ratas.(1)(31).También se
ha informado que la procaína produce remisión en los pacientes
con porfiria aguda.(1)(31) Sin embargo no es usada rutinariamente
en el tratamiento de los ataques agudos de porfiria .(28)
La procaína y el fentanil han sido usado
durante el trabajo de parto en el paciente porfírico , quienes
tuvieron un parto satisfactorio, sin evidencias clínicas o
bioquímicas de inducción de un ataque agudo.
Deybach y co. Usando un modelo de embriones de
pollo, sugirió que la procaína era segura, pero tanto la
lidocaína como la bupivacaína podrían ser porfirinogénicas.
Esta última nunca ha sido implicada e la inducción de un ataque
agudo en el hombre. No hay evidencias de que el uso de
bupivacaína en una anestesia regional precipite un ataque de AIP
o sea directamente perjudicial para el tejido nervioso. (28)
La procaína es probablemente el anestésico
local para usar en los pacientes porfíricos. Hunton ha descripto
su uso exitoso para analgesia extradural en el parto. Sin embargo
la mayoría de los anestesistas no están familiarizados con su
uso y la droga puede no estar rápidamente disponible en una
emergencia.(28)
ANESTESIA REGIONAL
La porfiria aguda no es una contraindicación
absoluta para la anestesia regional pero en el entorno de
neuropatía periférica, un examen detallado y documentado es
esencial. Seguramente debería ser evitada la anestesia regional
en el entorno de la crisis porfírica
aguda. La neuropatía asociada puede ser de
comienzo rápido, oscureciendo la diferenciación entre los
efectos de la anestesia regional y una neuropatía porfírica
progresiva . Además, los cambios en el estado mental a menudo
hacen que el paciente no colabore .
Además, la hipovolemia y la labilidad de la
respuesta autónoma, características de la crisis porfírica
aguda , aumenta el riesgo de inestabilidad hemodinámica en el
entorno de simpatectomía (1).
Así algunos autores recomiendan que la
anestesia regional debe ser evitada en las porfirias con
alteración neurológica como por ej AIP.
Mcneill y Bennet informan del uso satisfactorio
de la anestesia regional en dos ocasiones en un paciente con
AIP.(28)
El uso de anestesia raquídea minimiza la dosis
total de droga a la cual el paciente se expone , las drogas que
parecen seguras pueden volverse porfirinogénicas cuando se dan
en grandes dosis. (28)(30)
Mcneill concluye que la anestesia regional con
bupivacaína es una técnica aceptable para cesárea en pacientes
con AIP. No hay evidencias que sugieran que una anestesia general
sea una opción más segura para los pacientes
porfíricos.(28)(29)
MONITORIZACIÓN
La hipovolemia y la neuropatía autonómica con
hipertensión lábil sugiere el valor de la monitorización de la
presión sanguínea invasiva durante una crisis aguda. La
monitorización de la presión venosa central puede ser necesaria
en el entorno de enfermedad cardíaca isquémica, hallazgos
físicos de falla cardíaca y procedimientos donde se presume
grandes pérdidas de sangre o fluídos. No hay documentación de
una cardiomiopatía asociada con la enfermedad. Las
manifestaciones cardiovasculares serían secundarias a las
manifestaciones del sistema nerviosos autónomo agravadas por las
alteraciones electrolíticas descripta anteriormente. Eso puede
tener mayores implicancias en presencia de enfermedad cardíaca
coexistente. El análisis de los gases en sangre arterial y la
medición seriada de la capacidad vital forzada son a menudo
importantes coadyuvantes.
MANEJO POSTOPERATORIO
La monitorización para el potencial comienzo
de una crisis porfírica debería ser continuada por más de 5
días, dado que el comienzo puede ser retardado. El comienzo de
la crisis puede ser anunciado por síntomas neurológicos o de
estimulación del SNA. En algunos pacientes, una apropiada
monitorización cardiovascular puede incluir electrocardiografia,
así como un cateter en la arteria pulmonar, para evaluar la
función cardíaca y ayuda al diagnóstico y tratamiento de la
falla cardíaca. La monitorización cardiovascular en el entorno
de un ataque agudo debe ser continuada en el postoperatorio, de
acuerdo a la situación clínica .
La incidencia de falla cardíaca postoperatoria
después de un ataque agudo de porfiria, es desconocida. La
institución de la monitorización invasiva del estado hídrico
debería ser guiado por el tipo, duración y extención de la
cirugía y la pérdida de sangre y el estado clínico
postoperatorio del paciente . El estado neurológico debe ser
valorado
frecuentemente en el postoperatorio. Si está
indicada la terapia antiemética , la metoclopramida debería ser
evitada, como ya se vió.(1)
Futuras investigaciones
Son necesarios grandes estudios sobre el uso de
ketamina, propofol, etomidato y agentes anestésicos volátiles.
Solo informes clínicos anecdóticos atestiguan la seguridad de
esos agentes. No hay disponibles investigaciones clínicas ni de
laboratorio del uso de atracurio o vecuronio en las porfirias. La
falta de alteraciones hemodinámicas significativas hace que su
disponibilidad sea particularmente deseable en ese grupo de
pacientes.(1)
A continuación se puede observar una lista de
drogas consideradas seguras e inseguras. Seleccionamos aquellas
más relacionadas a la anestesia, pero además se adjunta una
lista de otras drogas de uso más general.
MEDICACIÓN CONSIDERADA INSEGURA EN LA
PORFIRIA
Amitriptilina Cinarizina Doxiciclina
Andrógenos (?) Clonazepan(?) Ergotamínicos
Anfetaminas(?) Clonidina Eritromicina (?)
Anticonceptivos orales Cloranfenicol Espironolactona
Amilobarbitona Clordiacepóxido
Estrógenos
Amiodarona Clorpropamida Etanol
Astemizol Cocaína(?) Etidocaína
Benziltiouracilo Cotrimoxazol
Etinilestradiol
Carbamacepina Dextropropoxifeno
Fenacetina
Captopril Diazepan(?) Fenazona
Cefalosporinas Diclofenac Fenilbutazona(?)
Ciclofosfamida Dihidroergotamina Fenitoína
Ciclosporina Diltiazen Fenobarbit.
Flunarizina Pentoxifilina Sulfonilureas
Flunitrazepan Pipemídico, ácido Teofilina
Furosemide(?) Piroxican Tetraciclinas
Griseofulvina Pivampicilina Tetrazepam
Hidantoínas Prilocaína
Tolbutamida
Hidralazina Primidona Valproato S.
Hidroclorotiazida(?) Probenecida Verapamilo
Hioscina Progesterona Pentazocina
Imipramina Prometazina Nifedipina
Isoniazida (?) Propoxifeno(?) Aminofilina
Mefenánico, ácido(?) Rifampicina Teofilina
Mepivacaína Sulfametoxazol Dipirona
Meprobamato Sulfonal Metamizol
Mercaptopurina Sulfonamidas
Metildopa Metilsulfonal
Metisergida Metotrexate
Metronidazol Minoxidil
Nalidíxico, ácido Nitrazepan
Las drogas escritas en distinta letra
han sido asociadas con el desencadenamiento de una crisis.
MEDICACION CONSIDERADA SEGURA EN LA PORFIRIA
Acetazolamida Colchicina Midazolan(?)
AAS Corticoides (?) Oxitocina
Aciclovir Cumaridas Penicilina
Actinomicina D Dexametasona Petidina
Adrenalina Dextrosa (glucosa) Prazosina(?)
Alopurinol Dextromoramida Prednisolona(?)
Amfotericina Digitálicos Procaína
Amilor Dipiridamol Procainamida
Aminoglucósidos Estreptomicina Promazina
Ac. Aminocaproico Ac. Etacrínico Ranitidina(?)
Amoxicilina Famotidina Reserpina
Ampicilina Fentolamina Salbutamol
Ac. Ascórbico Ac. Fólico Tiouracilos
Atenolol Ac. Fusídico Tiroxina
Atropina Gentamicina Triamtireno
Beclometazona Glucosa Triazolam
Bloqueadores B. Guanetidina Nitroglicerina
Biguanidas Haloperidol Vincristina(?)
Bromazepan (?) Heparina Vitaminas
Buprenorfina Hierro Warfarina
Carbimazol Indometacina(?) Paracetamol
Ciclopropano Insulina Naproxeno
Cisplatino Litio
Clomifeno, citrato Levomepromazina
Clorotiazida Lorazepan(?)
Cloxacilina Magnesio,Sulfato
Codeína Metadona
DROGAS ANESTESICAS SEGURAS EN LA PORFIRIA
HIPNOTICOS: Propofol
Ketamina
Midazolan (?)
INHALATORIOS: N2O
Halogenados (excepto enfluorano,halotano,
metoxifluorano)
RELAJANTES
MUSCULARES: Succinilcolina
Atracurio
Vecuronio
Tubocurarina
OPIACEOS: Fentanil
Morfina
Codeina
NEUROLEPTICOS: Droperidol
ANESTESICOS
LOCALES: Bupivacaína
Tetracaína
ANTICOLINERGICOS: Atropina
ANTICOLINESTERASICOS: Neostigmina
DROGAS ANESTESICAS INSEGURAS EN LA PORFIRIA
HIPNOTICOS: Barbitúricos
Benzodiacepinas (midazolan (?))
Etomidato
RELAJANTES
MUSCULARES: Alcuronio
Pancuronio
OPIACEOS: Destropropoxifeno
ANESTESICOS
LOCALES: Lidocaína
CONCLUSIONES
En nuestro país es escasa la experiencia en
ese tipo de enfermedad ya que la cátedra de Hematología solo
tiene conocimiento de cuatro o cinco casos de porfiria en nuestro
medio, de los cuales el tipo que predomina es la porfiria aguda
intermitente.
Desde el punto de vista práctico, la pregunta
que surge es : frente a un paciente en el que se sospecha que
pueda tener una porfiria y frente a una cirugía de urgencia:
¿existe alguna forma de determinar rápidamente si el paciente
es portador o no de la enfermedad?
El diagnóstico de esta patología es
bioquímico , por la determinación de los productos acumulados
previo al defecto enzimático, la clínica puede ayudar en el
caso de las porfirias con manifestaciones cutáneas o por la
reiteración de las crisis neurosíquicas o de dolor abdominal en
el caso de la porfiria aguda intermitente.
En el caso de sospechar una AIP, lo que hay que
solicitar es la dosificación de porfobilinógeno en orina, en
este tipo de porfiria, es diagnóstico. En los otros tipos
también está aumentado, pero lo que hace el diagnóstico es que
además tiene uroporfirinas y coproporfirinas, por ej. en la
porfiria variegata . Esta última también tendría
manifestaciones cutáneas. Se vuelve a destacar que para nuestra
práctica como anestesiólogos lo que más nos va a preocupar es
que sea una porfiria aguda, para cuyo diagnóstico necesitamos
determinación de porfobilinógeno y ALA.(ácido
aminolevulínico).(Agradecemos la colaboración de la Dra. C.
Guillermo por su valioso aporte a nuestro conocimiento sobre este
tema)
A continuación señalaremos las
características más destacables de cada tipo de porfiria.
AIP: Porfiria aguda intermitente.
Tipo: hepática, aguda
Déficit: enzima uroporfirinógeno 1
sintetasa (PBG deaminasa), transmitida en forma autosómica
dominante.
Clínica: crisis porfíricas,
abdominoneurológicas,.
desencadenadas por drogas.
Datos bioquímicos: - ALA (ácido
aminolevulínico),-
- PBG(porfobilinógeno) y
-uroporfirinas en orina -dosificación
enzimática.
VP: porfiria variegata
Tipo: hepática, mixta
Déficit: enzima
protoporfirinógeno-oxidasa, transmitida en forma autosómica
dominante.
Clínica: - crisis porfíricas similares
a la AIP
-.cuadro
de fotodermatosis
clínica similar a la
cutánea tarda.
Datos bioquímicos: diagnóstico por :
-lesiones cutáneas
-aumento de porfirinas fecales
-aumento de ALA y PBG en las crisis.
Difícil dosificar la enzima.
CTP: porfiria cutánea tarda
Tipo: hepática, cutánea. Es la más
frecuente de las porfirias.
Déficit: enzima
uroporfirinógeno-decarboxilasa, transmitida en forma autosómica
dominante.
Clínica: -sindrome dérmico.
-hepatopatía.
Datos bioquímicos: -aumento de
coproporfirinas
-aumento de uroporfirinas
-ALA y PBG son normales
Dosificación de la enzima solo permitiría
comprobar valores disminuídos en individuos afectados de la
forma "familiar".
HCP: coproporfiria hereditaria
Tipo: hepatica, mixta
Déficit: enzima
coproporfirinógeno-oxidasa, transmitida en forma autosómica
dominante.
Clínica: - 50% son asintomáticos
- sindrome cutáneo- crisis porfíricas , (con mayor
frecuencia que el sindrome cutáneo).
Datos bioquímicos: - aumento de
coproporfirina III en orina
-
aumento de ALA y PBG en
las crisis
Dosificación enzimática.
PLP: porfiria de DOSS o plumboporfiria
Tipo: hepática, aguda
Déficit: enzima ALA-deshidrasa
transmitida en forma autosómica recesiva.
Clínica: crisis porfírica
RESUMEN
Las porfirias son un grupo de enfermedades
adquiridas o hereditarias con carácter dominante o recesivo,
caracterizadas por una anomalía e la biosíntesis del hem. Cada
porfiria tiene un patrón típico de hiperformación y
acumulación de porfirinas o sus precursores y se consideran
tanto aleraciones metabólicas como hematológicas.
Según cual sea el lugar en el que aparece el
trastorno metabólico, se clasifican en eritropoyéticas y
hepáticas. Las de origen hepático son : la porfiria aguda
intermitente (AIP), variegata (VP), coproporfiria hereditaria
(CPH), porfiria cutánea tarda (PTC) y la porfiria de Doss.
Las eritropoyéticas son la porfiria
eritropoyética congénita y la protoporfiria eritropoyética.
Desde el punto de vista funcional se clasifican
en provocables o agudas y no provocables.
La AIP, VP, y la coproporfiria hereditaria se
llaman provocables porque el episodio agudo puede ser provocado
por los barbitúricos u otros fármacos lipofílicos que inducen
de forma experimental la biosíntesis de porfirinas. La
importancia de este hecho es del máximo interés para el
anestesiólogo, alertado desde hace años sobre la posibilidad de
desencadenar una crisis aguda e forma de náuseas, vómitos,
hiponatremia, dolor abdominal difuso y orinas rojizas como
alteraciones funcionales del sistema nervioso autónomo,
trastornos mentales y neuropatía periférica que en las dos
terceras partes de los afectados podría conducir a la muerte por
parálisis respiratoria.
Las porfirias provocables son las únicas que
pueden manifestarse por sindrome neurológico completo y a veces
por fotosensibilidad. Sin embargo la fotosensibilidad es más
característica de las no provocables, que excepcionalmente se
acompañan de síntomas neurológicos.
El diagnóstico es bioquímico, por la
determinación de precursores acumulados que variarán de acuerdo
al paso enzimático que esté alterado.
El tratamiento estará orientado
fundamentalmente a evitar las crisis porfíricas .
En el último decenio se ha observado la
asociación de ciertas enfermedades con las porfirias hepáticas
agudas, tal es el caso del carcinoma hepatocelular, de la
insuficiencia renal crónica y de la enfermedad celíaca.
Igualmente existen patologías no porfíricas
en las que pueden encontrarse alteraciones en la biosíntesis del
hem y el metabolismo de las porfirinas ,como: el saturnismo,
algunas anemias (ferropénicas, sideroblásticas, leucemia), el
etilismo crónico, algunas hepatopatías (hiperbilirrubinemia
hereditaria, sindrome de Rotor), tirosinemia hereditaria,
esquistosomiasis, sindrome del bebé bronceado y la dermatosis
ampollar del hemodializado, pero en la única enfermedad que se
excreta por la orina porfogbilinógeno es en la porfiria aguda.
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